泽布替尼相关专家发表论文

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Zanubrutinib是BTK的小分子抑制剂。Zanubrutinib与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK活性。BTK是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体途径的信号传导分子。 在B细胞中，BTK信号转导激活了B细胞增殖，运输，趋化和粘附所必需的途径。在非临床研究中，zanubrutinib抑制恶性B细胞增殖并减少肿瘤生长。香港济民药业有关于这个药的介绍，可以看看。

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泽布替尼（zanubrutinib  )，是中国百济神州自主研发的抗癌药。是音译。

泽布替尼是一款强效BTK抑制剂，作为单药或与其他疗法联合用药，在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。

2019年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，“泽布替尼”以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。

扩展资料：

注意事项：

国家食品药品监督管理总局主要职责内设机构和人员编制规定

根据第十二届全国人民代表大会第一次会议批准的《国务院机构改革和职能转变方案》和《国务院关于机构设置的通知》（国发〔2013〕14号），设立国家食品药品监督管理总局（正部级），为国务院直属机构。

职能转变：

1、将药品生产行政许可与药品生产质量管理规范认证两项行政许可逐步整合为一项行政许可。

2、将药品经营行政许可与药品经营质量管理规范认证两项行政许可逐步整合为一项行政许可。

3、将化妆品生产行政许可与化妆品卫生行政许可两项行政许可整合为一项行政许可。

4、取消执业药师的继续教育管理职责，工作由中国执业药师协会承担。

5、根据《国务院机构改革和职能转变方案》需要取消的其他职责。

参考资料来源：百度百科-泽布替尼

计算机相关论文发布

第一步. 调研、入门1. 确定一个感兴趣的大领域，比如分布式系统或者机器学习，或者深度神经网络。读这个领域经典算法和技术，也可以是几本比较好的书，读完然后再实践实践，动手加深理解。这个过程做完就算是初步入门了。2. 找该领域的顶级会议，比如系统领域的有OSDI、SOSP，机器学习的领域有ICML、CVPR，深度学习的有NIPS、ICLR等等，可以搜CCF会议推荐列表看各领域的顶会列表。然后看近几年这些顶会的论文，因为这代表了最新的研究热点，咱不是说一味的追热点啊，毕竟对于初学者没有足够的领域专业背景，追热点是最快的方法。因为热点往往是该领域最亟待解决的问题，往往是发展最快的小方向，也最容易产生新成果。如果是老问题，人家都研究十几年了，给你留下的待解决的问题就很少或者不是很重要。当然如果是有几十年经验的研究者就不必追热点，他们知道该领域哪些是fundamental的问题，哪些是最值得研究的问题。3. 读了这些前沿论文后，确定一个小方向，比如分布式系统是个大方向，小方向可能是机器学习分布式训练；大方向是深度学习，小方向可能就是graph embedding；大方向是机器学习，小方向可能是半监督学习等等。确定小方向的过程是个知识不断积累的过程，非常重要，这需要你对大方向有很多了解，对小方向有更深入更全面的理解，需要读好至少100篇以上论文，需要你知道该小方向的研究进展历史，这需要你知道该小方向别人都在哪方面做工作，做该小方向的顶级研究组都有哪些，他们正在干什么。第二步. 发现问题这步超级难，如果发现了个好问题，那就是成功的一半。这个问题最好是重要的、本质的、没有直观解决方法的。4. 确定小方向后，你需要阅读大量的这个小方向的论文和了解开源项目，再不断聚焦，再确定一个要改进和优化的小小方向，这个可能就是论文的主题。小小方向可能是机器学习分布式系统中的parameter server通信模型，可能是dynamic graph embedding等。然后就要更聚焦地读这方面的相关论文，这时候论文就比较少了，几篇到几十篇到几百篇都有可能，这些论文要精读，花几个月时间研究一篇论文也不为过。5. 挑几个重要的论文工作实现，也可以找开源的运行跑一跑试一试，idea往往从实际运行中来，光靠读是不行的。这个跑一跑可能需要你尝试不同的运行环境，不同的workload数据集，不同的应用场景等。比如，parameter server（PS）模型在本地集群上跑是不是和paper声明的一样、在异构的动态性极强的集群环境下效果怎么样、除了paper提到的算法处理其他算法的时候效果怎么样、除了paper提到的数据集换另外一类数据集怎么样；graph embedding方法处理密集图和稀疏图都怎么样，处理动态变化的图怎么样，等等吧。你要发现X方法仅在a环境下好用，在b环境不好用。这个就是发现问题的过程。当然，没经验的研究者可能很难想到多种环境、多种workload、多种应用场景，这就需要积累。另外一个发现问题的方法是从实际生产中来，这个当然是最好的，但是往往是大企业环境下才有这个条件。6. 确定你发现的问题还没有被解决。这又需要广泛的阅读和调研，但是问题已经很聚焦了，搜索也会很容易，用你特定问题的关键字在google 搜索（这里强烈建议用google，其他搜索引擎基本搜不到），找到解决相关问题的论文。看看这些论文是不是已经解决了该问题，如果解决了，你有两种方案：第一，该问题已经解决的非常好了，放弃解决该问题。第二，该问题的解决方案还有问题，我还有更好的办法。我建议后者，最起码尽量尝试尝试。5和6步是个迭代的过程…第三步. 分析问题7. 分析问题产生的本质原因。这个往往和第5步发现问题同时进行。这一步靠的是功底和积累，靠的是对问题的理解程度。理解的越深刻，分析的越透测，你之后产生的解决思路就越有可能正确和有效。比如分布式机器学习的PS模型在异构环境下、和在处理数据不均匀的情况下就不好，本质原因是其同步的集中式通信模型，造成PS集中服务器往往需要等待。传统graph embedding方法采用批处理模式，需要graph的全局信息做embedding，当然无法应付动态性非常强的局部更新情况。8. 基于分析，就是对该问题的深刻理解，产生改进的idea。这个可能很难，可能靠运气，但我觉得更多的是靠对问题的理解程度，理解的越深刻，本质原因抓的越准，就越可能产生创新idea。读过一本介绍google企业文化的书，google产品的成功，既不是靠技术能力，也不是靠用户需求，而是靠技术洞见（insight），这就是对问题本质的深刻理解。比如，PS模型在某环境下问题的本质原因是集中式的同步模型，那么我们就可以提出尝试异步通信的模型的idea。分析能力跟个人的批判性思维、独立思考能力都有关，而这正是中国人欠缺的，可以通过读有深刻见地的书籍文章、经常提问来锻炼。第四步. 解决问题9. 实现你的idea，做大量实验验证。这需要动手能力，需要编程能力，需要坐得住。10. 验证你的解决方案，根据实验分析不断优化你的方法。做了大量试验后，得到了若干结果，可能是不好的结果，但是不要一下子否定自己的解决方案，这不能说明你的idea不好用。一个好的方法往往经过千锤百炼，同样，你的idea通常不会一下子就成功。需要你根据实验结果分析不好的原因，然后基于你的理解改进方法，这是一个反复不断迭代的过程。比如，你发现异步PS模型效果还不如原来的呢。那么关键的是，你要问自己为什么？为什么理应提升的却没有提升？你要看实验运行的日志，看看是哪里慢了，差在哪里，最后你经过不断的实验、分析、思考，你发现了，你提出的异步PS模型虽然没有了等待开销，但是计算的有效性却降低了，结果整体性能反而下降了。那么你下一次迭代就要想怎么把这个计算有效性提上来。我又有了个方法，可以评估每次计算的有效性，然后把计算资源都投到有效性高的计算上。OK，idea不错，那么怎么评估有效性呢？不能开销太大，否则又得不偿失了，你可能想到了一种近似地评估方法。重新实现后，发现效果还不错。OK，恭喜你！你可以准备发论文了！整个研究过程，导师将起到关键的作用。导师可能会给你个问题，这是难能可贵的，基本帮你做了一半的事了，否则你可能需要花上一年时间找问题。然后整个研究过程，都是在导师的引导下进行，需要定期向导师汇报，与导师讨论idea和请导师分析实验结果。最好自己也要经常找同门讨论，而不是闭门造车。第五步. 撰写论文11. 设计你的论文，草拟论文的骨架。每一章都写啥，每一段都写啥，实验都做啥。论文的逻辑往往比语言重要的多，逻辑合理的论文更易读懂，即使咱华人有天生的英语语言缺陷，但是好的逻辑就可以弥补这个不足。写论文就和讲故事一样，怎么能把一个事说明白，不那么简单，甚至说很难，需要不断锻炼。写完给老师看，老师同意后进行下一步12. 写作论文。这个就是根据骨架填肉的过程，但是这一步也不简单，特别对于英语不好的同学，写出来的东西简直是不忍直视、不堪入目、毁人三观。最近上海某高校老师辱骂学生这事就是因为这个，我可以说，我每次看到学生论文也都是这个心情，给学生通宵改论文在家里一边改一边骂，但是当面对学生还是要以鼓励为主，要耐心，要耐心，要耐心，尽力压制自己的怒火，以平和的心态帮助学生提高，期望他下次能给个更好的版本。但是往往事与愿违，看淡点吧，仅求写作态度好点就行了，毕竟这不是一朝一夕能提高的，需要你不断积累。有几个写作的方法吧。第一，不要自己想当然，对于不确定的句型，用“”扩上上google搜，看看你这句型有多少人用过，如果没有几个人用，那就别用，换个写法。第二，读别人论文时，遇到好的句型就记下来，不断积累才能提高。第三，避免一切语法错误，我觉得这个是可以做到的，现在网上那么多工具都可以用。语法错误都避免不了那基本就是态度问题。遗憾的是，我很少遇到能避免语法错误的学生，我生气往往是因为态度问题，而不是能力问题。第四，尽量用短句用简单句子，别用长句。你写论文是为了让别人理解你的方法，不是写文艺作品，能说明白就行。13. 提炼总结，改进方法。写作的过程也是屡顺自己思路的过程，写作的过程中往往也能发现自己方法的漏洞，那么就要继续回到8，重新思考解决方案，又或者你发现需要补实验来支撑你的论点，那么就继续实现系统做实验，得到实验结果。14. 关于实验。怎么做实验是学生总问的问题，怎么做科学实验也是一个很重要的问题，有对照组、无偏的、定量的，这些都是科学实验的重要要素。如果有解决该问题的其他方法你首先要说明你的方法更好，至少在某一方面更好，这其中可能要涉及到不同的执行环境，或不同的算法数据集。然后设计实验说明你的方法好在哪里，用实验数据说明，比如异步PS和同步PS对比。然后你要进一步用实验数据说明，异步PS的有效性也提高了，如果不考虑有效性的话那么结果就不好。然后你的方法是否有些重要的超参数，试试variation导致各种结果。在实验结果展示方面，要学会用各种工具画各种图，把重要的因素用可视化方式体现出来。第六步. 投稿和看待审稿意见15. 接下来就是投稿。选一个合适的会议或期刊投稿，这个可以听老师的，老师基本有这方面的常识，根据你工作的方向和档次选择合适的去处。确定好了哪个会议期刊后，就需要按照会议期刊要求来整理论文格式，latex是必会的工具了。之后赶在deadline之前提交论文，这个最后的几天可能很痛苦，因为你的论文和方法总有改进的地方，老师的要求会让你最后几天是最忙的几天。但是需要认识到，凡事无完美，你总也改不到完美，你需要一个deadline来督促你完成一个milestone。开始进一步工作或下一个工作。16. 看待评审意见。接下来是漫长的等待，会议一般是2-3个月的时间，结果可能是接收也可能是拒掉，相比于结果，更应该看评审意见，看看这些意见是否合理，是否能解决，无论是接收还是拒绝，然后接下来就再次回到解决问题的部分，再次开始优化方法的过程。如果是接收了，那就可以准备订机票开会旅游去了。如果是拒掉那一般是有比较大的问题，那就再仔细深思下一下你的方法。继续优化，还是降低档次投个差点的会，就看你导师的了。第七步. 后续17. 宣传你的工作，扩大影响力。首先你可能是要去参加会议，做个漂亮的ppt，反复演练，争取有比较好的演讲效果。有时你导师有机会去一些地方做报告，把这个工作介绍一下，都是扩大影响力的方法。18. 开放源码。还有是尽量把自己工作的代码和数据开放，挂到网上，让别人来使用，接受别人的改进意见或者是简单的debug。咱不是专业的工程人员，也不用指望你的成果可以马上用于生产，个人觉得开放代码主要是为了让别人更好滴了解你的方法，这有助于扩大影响力，产生后续研究工作。如果有人引用你的论文、或咨询论文内容、又或是使用了你的代码和数据，这也算是你对整个科研事业有那么一丁点的贡献了，这比水论文有意义多了。整体来说，发表论文需要你有：批判思维能力，动手能力，知识面，写作能力，表达能力，英语，韧劲（抗打击能力）等等一系列能力，如果在研究生期间真能发表一篇论文，经历了以上这么多磨难和锻炼，我想你的能力也是不知不觉提高了很多，成为了该小小方向的一个小小的专家了。这对你来说，是最最重要的。这里我提到了韧劲，就是说，在解决问题过程中，你会受到不断的打击，包括来自导师的、来自自己的实验结果方面的、来自评审意见的，但是你要做的就是，站起来，继续凿，直到导师满意，知道reviewer满意，直到大家满意。别把这事想简单了，当你想象一下周围好多人都发好多sci了，而你还在为这么一篇完全未知结果的论文而这么努力的时候，我觉得大部分人可能就是缺少这个韧劲才最终以失败告终的…最后，我想再强调一下，发论文不是简单地发论文，而是通过发论文宣传你的工作，以便对某技术或人有那么一丁点影响。无论你发哪个档次的论文，只要目标正确，我觉得你都会有收获和有贡献的。相比较于为了发论文而发论文，你会觉得你是那么地高尚和高大，他们只是造废纸，而你已经对社会有贡献了…（以上内容来源于学术堂）

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厄洛替尼ensure研究发表论文

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foods

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因靶向药的横空出世，抗癌变得更像是慢性病。

所以，“吃XX会影响靶向药的疗效吗？”成了患者最关心的话题。

靶向药在体内的代谢，容易受到食物的影响。一个不注意，影响疗效，带来不良反应不说，严重的甚至会危及生命。

01

这些食物会使药物在体内滞留

在靶向治疗和化疗期间，有些蔬果是不能吃的。

NO1. 西柚

西柚又叫 葡萄柚 （Grapefruit）。

一说起食物和抗癌药物的相互影响，西柚总是拎出来当反面典型。

西柚含有大量的呋喃香豆素，抑制人体内的CYP450酶。

细胞色素P450 3A4的代谢酶（CYP3A4）是身体中的一种重要的酶。

CYP3A4酶是现今使用的近50％药物的代谢酶，领地是肝脏和小肠上皮细胞[1]。

酶有两种不同的作用，取决于药物是下面哪种情况[1] ：

解毒：绝大多数药物通过酶代谢后失去药理活性，称为解毒。

活化：少数药物经酶代谢变化后，效力反而增强，称为活化。

在第一种情况下，一旦抑制药物代谢酶，会导致体内活性药物的浓度升高，引起不良影响。

而第二种情况是，如果药物是前药（经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小的药物），它需要在人体内被代谢才能转化为活性药物。损害药物的代谢会降低活性药物的浓度，降低治疗效果，带来治疗失败的风险。

巴拉巴拉说了这么多，其实就一句：

呋喃香豆素抑制CYP3A4酶，就会导致药物在人体内积存 ，就像服药过量一般，导致副作用产生，严重时甚至造成死亡。[9][10]

2012年加拿大科学家发表的论文指出，目前已知超过85种药物，会与西柚发生相互影响，其中就包括厄洛替尼（erlotinib）、克唑替尼（crizotinib）等肺癌治疗中常见的靶向药，此外还包括一些化疗药物、治疗患者并发慢性病的药物等[4]。

研究人员指出，即使在服药前或后几个小时吃西柚或喝西柚汁，也可能发生药物反应，抑制CYP3A酶的活性，使药物在人体内滞留，无法排出体外。

因此 口服靶向药、内分泌药，建议不要吃西柚，提前几小时吃也不行。

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原产北美洲的 西柚 是舶来品，比柚子小，长相和橙子差不多，果肉和红心柚一样，但吃起来却非常酸。

土生土长的柚子又名文旦柚，“体型”大，一些品种比如沙田柚，吃起来很甜。

既然西柚和柚子只是名字相像， 那柚子能吃吗？

回答是不建议。 所有柑橘类水果及其果汁，比如柑橘、橙子、柚子等，都可与药物发生类似反应[3]。美国食品药品监督管理局（FDA）网站提示，塞维利亚橘子、柚子和甜橙可能具有与西柚汁相同的效果，不建议食用，并要求在药物标签标出与西柚等共食的警告[4]。

一项国内研究在2011和2012年，收集了76份柑橘种质资源，通过超高效液相色谱(UPLC)方法，对柑橘果实呋喃香豆素类的物质含量进行了评价。依平均值比较，4种呋喃香豆素总含量由高到低顺序是：柚类最高，西柚类次之，甜橙、柠檬及宽皮橘最少。1号柚、脐柚、江西早柚中呋喃香豆素的总含量较高[10]。

NO2.欧芹

呋喃香豆素含量高的大Boss，是欧芹（Parsley）！西餐中欧芹是牛排的香料、装饰，也常见于蔬菜沙拉。目前它本土化也很快，在国内餐桌上不时能见到。比如欧芹鸡蛋饼、欧芹烤鸡蒜香欧芹虾、欧芹鲜奶面包、欧芹烤蔬菜等。

欧芹 图源：摄图网

欧芹的呋喃香豆素水平高达23214.8ng/g，比西柚还高。

NO3.杨桃

CYP3A4是细胞色素P450家族酶（CYP450酶）中的一种亚型。大家族里兄弟姐妹很多，除了CYP3A4，还有一些亚型的酶，也会被各种水果所影响。

比如，一些文献将杨桃、石榴列为不适合在癌症治疗期间食用的水果。

杨桃 图源：摄图网

杨桃在动物实验中被证实可影响CYP2A6、CYP1A2等多种代谢药物的细胞色素P450酶。

还有石榴，会影响到CYP2C9、CYP2E1两种酶的活性。但近年来两项人体临床研究结论，却与动物实验完全相反——石榴汁对咪达唑仑、氟比洛芬这两种口服药代谢的影响，几乎可以忽略不计[4]。

但综合来说，石榴、杨桃还有待人体实验进行类似的确证，但为了安全起见，还是不吃为好。

同样会影响细胞色素P450酶亚型的水果，还有芒果、葡萄、苹果、蔓越莓、番石榴、番木瓜等，但它们的情况与石榴相似，动物实验的数据往往不能反映人体内药物代谢的情况， 也属于“待定”范畴 [4]。

2014年的一项针对 靶向药达沙替尼 （dasatinib，格列卫）的研究显示， 西柚汁、苹果汁、橘子汁和绿茶 ，都可能对靶向药物代谢有潜在的重要影响。橘子汁中的橘皮素、苹果汁中的橙皮苷等物质，都可能通过影响磷-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）两种药物代谢蛋白，抑制达沙替尼从血液中排出[5]。

由于很多靶向药物和达沙替尼相似，比如克唑替尼、阿来替尼（Alectinib）等，都是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），属于磷-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白的代谢底物，所以食用苹果和橘子对服用靶向药的患者有什么影响，还有待临床研究发现。

NO4.青柠檬汁（ 莱姆、Lime ）

黄柠檬（lemon）和青柠檬（莱姆，lime）不是一回事。超市中卖的瓶装柠檬水多用青柠檬(lime)制成。

青柠檬汁 图源：摄图网

我国北方和国外的柠檬大多是黄色的，多用于西餐，可榨成柠檬汁来烹调海鲜，有去腥味、增鲜香的作用；还可切片泡水，有消脂减肥的作用。

青柠檬多见于南方，东南亚人喜欢用较酸的青柠檬入菜，与鱼类同烹可解腥，与肉类同烹可使其松软鲜美，搭配重口味的菜则可开胃。喜欢酸涩口味的人也喜欢选用青柠檬泡水。

酸橙 图源：摄图网

酸橙又名苦橙，以干燥未成熟果实药用，名枳壳。果实内果汁含量高达43%，氨基酸含量高为柑橘类水果之首。可生产饮料、罐头、蜜饯和果酱。

青柠檬汁（14579.1ng/g)、酸橙汁(9151.1 ng/g)的呋喃香豆素含量较高，建议这两样在服药期间尽量少吃 [7] 。

NO5. 大豆、辣椒、大蒜

对CYP3A4具有抑制作用的食物还有大豆､含黄酮类化合物的果蔬､以及辣椒､大蒜等，其作用机制主要包括竞争性和非竞争性抑制作用｡

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一项国内研究发现，其他呋喃香豆素植物､茄科植物､柑橘类水果和其他伞状花科草药也具有抑制CYP3A4酶的作用 [2] ｡

02

这些食物会降低药效

前面提到有让药物在体内积蓄的食物，这里再聊聊让药物加速排出的物质。

药物排泄太快和太慢都不好，不利于维持稳定的血药浓度，从而降低药效。

有些食物与CYP450密切相关，但会增加CYP3A4的活性成分，从而加快药物的代谢，导致靶向药的药效下降。

常见的包括 巧克力、咖啡因、天然维生素E含量高的食物、碳烤食物、蜂蜜以及酒、烟。 因此，专家建议，靶向治疗用药期间应尽量避免服用咖啡、浓茶、吸烟等 [7，11] 。

浙江萧山医院胸外科医师陈栋谈到 [12] ，“药物服药期间的饮食保健和禁忌是个需要共同探讨的话题。目前暂时还没有明确的指南或专家共识，所以给患者的建议更多是医生查找到的一些文献，结合在临床中的一些个人经验。”

比如，用于肺癌的靶向治疗药物主要可分为两类，一类是血管生成抑制剂，如贝伐珠单抗，安罗替尼等；一类是其它小分子靶向抑制剂，如EGFR抑制剂、ALK抑制剂、MET抑制剂等。

抗血管生成类的靶向药物（如贝伐珠单抗）可能会对凝血机制和血压造成影响，使患者患心血管类疾病的风险增加。所以患者在饮食方面要注意清淡、避免高油高盐，因为过多的食盐会加重心血管负担。例如：炸鸡、薯条……

最后， 汇总一张表，赶快收藏哦！

参考文献

1.穆尼尔·皮尔穆罕默德 “毒品-葡萄柚汁的相互作用：两种机制很明确，但个体的反应各不相同”。英国医学杂志. 2013年1月12日，346 (7890): 9. :10.1136 / bmj.f1. PMID 23297175.

2.章冉冉等，食物对细胞色素P450药物代谢酶的影响，中南大学湘雅三医院，中南大学药学院2018/11/03

3.呋喃香豆素-百度百科

4.呋喃香豆素-维基百科

5.必看！服用靶向药物期间，哪些水果不能吃？Haalthy肺腾助手2020-07-12

6.肺癌靶向药的天敌——除了西柚还有它， 育儿 -华科张护师2021-09-30

7.靶向药与这些药物是天敌，共同服用等于白吃，胸外医生 企鹅号2020-11-05

8.这些东西会降低靶向药的疗效！你还在吃吗？广东省家庭医生协会搜狐号2020-09-19

9.注意！原来它也有呋喃香豆素！服药期间要和这些食物说再见了，抗癌管家2021-6-12

10.马丽丽. 不同柑橘种质资源中呋喃香豆素组成的评价[D].华中农业大学,2013

11.靶向治疗期间万不能碰的东西，你都了解吗？中国医学论坛报今日肿瘤 2020-9-16

12.七个饮食禁忌！三甲医生经验分享：靶向药服药期间哪些不能吃 肺腾助手2021-5-25

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温馨提示：科普文章不提供专业诊疗意见，具体诊疗请在专业医生指导下进行

新辅助化疗就是在手术前先让患者做化疗，期望通过化疗让肿瘤缩小，再通过手术或放疗等治疗方法治愈肿瘤。 术前化疗不仅可以降低手术分期，减少手术风险，减少转移及并发症的产生，还可以提高远期治疗效果。 新辅助化疗还能防止术中肿瘤播散，避免术后肿瘤复发和转移，有效延长生存期，增加患者的依从性和耐受性。 新辅助化疗能够很直观的判断化疗药物的疗效，从而指导术后化疗。由于肿瘤还没有被切除，在使用术前新辅助化疗后，可以通过测量肿瘤大小来判断该化疗药物对于患者的敏感性，对于整体化疗具有指导意义。 但是新辅助化疗也有风险，部分患者接受新辅助化疗的效果不好，使病变增大或患者体质下降，也可能失去根治肿瘤的机会。 非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，而新辅助化疗能显著改善非小细胞肺癌患者的预后。局部晚期肿瘤患者处于早期/晚期肿瘤的分界，是新辅助化疗的适用人群。Checkmate-816 是一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入358例患者，术前随机接受纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗(每3周一次，最多3个周期)，或者单用含铂双药化疗(每3周一次，最多3个周期)。 主要研究终点为由盲态独立评审委员会(BIRC)评估的pCR和无事件生存期(EFS)，次要终点包括由BIRC评估的主要病理缓解(MPR)、总生存期(OS)以及至死亡或远处转移的时间。探索性终点包括由BIRC评估的客观缓解率(ORR)以及PD-L1等预测性生物标志物。 研究结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率达24%，而单用化疗组仅为2.2%(OR=13.94，99%CI 3.49~55.75，P<0.0001)。 NeoTAP01研究 背景： 多模式治疗为局部晚期NSCLC患者提供了适度的生存获益。术前免疫治疗不断被证明有希望治疗可切除的NSCLC。研究报道了特瑞普利单抗联合化疗作为可切除III期NSCLC新辅助治疗在亚洲人群中的活性和安全性。 方法： 2019年8月至2020年7月期间，研究纳入了33例IIIA期或IIIB期NSCLC患者，入组患者将特瑞普利单抗作为新辅助治疗。 结果： 30例（90.9%）患者接受了手术切除，除1例患者外，所有患者均实现了R0切除（96.7%）。符合方案人群中20例患者（66.7%）有达到主要病理缓解（MPR），包括15例患者（50.0%）达到pCR。24例患者（80.0%）治疗后病理降期，70.0%（21/30）的患者淋巴结完全清除（ypN0）。1例患者发生重度治疗相关不良事件，为3级周围神经病变，截止2021年2月7日，中位随访4.13个月，无治疗相关死亡。 结论： 在可切除的III期NSCLC患者中，特瑞普利单抗+含铂双药化疗的MPR率高，治疗相关毒性可控，手术切除可行。 CTONG 1103研究 背景： CTONG 1103研究（EMERGING）是一项全国多中心、随机对照Ⅱ期研究。研究比较了厄洛替尼和吉西他滨顺铂作为新辅助治疗用于ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性。 方法： 研究自2011年12月起，2017年12月完成入组结束，来自国内17个中心共计386名患者进行了筛选，最终入组人数72人，随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助传统化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解（pCR）、无进展生存期（PFS）、3年和5年总生存（OS）率、安全性和耐受性。 结果： 初期研究结果在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上首次公布，先前公布的结果显示，在主要终点客观缓解率（ORR）上，对比新辅助化疗，厄洛替尼新辅助靶向治疗取得阳性结果（54.1% vs 34.3%，P=0.092）。厄洛替尼对比化疗组，可以显著延长PFS，两组的中位PFS分别为21.5 vs 11.4个月(HR=0.39，95%CI 0.23~0.67，P 本次ASCO大会，CTONG1103研究最终OS数据公布，来自摘要的信息显示，中位随访时间为62.5个月，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为42.2个月和36.9个月（HR=0.83，95%CI 0.47-1.47，P=0.513）。两组3年的OS率分别为58.6%和55.9%（P=0.819），5年OS率分别为40.8%和27.6%（P=0.252）。在所有既定的亚组分析中，包括年龄、性别、EGFR突变类型均未观察到两组的OS存在显著差异。生存分析发现，患者后续的治疗，尤其是靶向治疗对OS获益贡献最大(HR=0.35，95%CI 0.18-0.70)。 厄洛替尼组患者，后续接受再挑战EGFR TKI治疗的患者(n=15)，ORR为53.3%，疾病控制率（DCR）为93.3%，中位PFS为10.9个月，中位PPS为 21.9个月。在后续随访中，未观察到新的不可预期的严重不良事件（SAE）。 结论： 厄洛替尼作为可切除ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC患者新辅助/辅助治疗是可行的，且显示出有前景的OS。在CTONG1103研究中，厄洛替尼组的PFS获益未转化为OS获益。 NEOS研究 目的： NEOS研究是一项前瞻性、多中心、单臂研究，旨在评估奥希替尼作为可切除性EGFR突变型 （19del/L858R）肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。 方法： 对符合条件的入组患者给予奥希替尼80 mg，QD，口服治疗，连续6周，随后进行手术。根据RECIST 1.1评估新辅助治疗的效果。主要终点为缓解率。 结果： 截至2020年12月17日，纳入18例合格患者（中位年龄61岁[范围46-73]，男性27.8%，22.2%为ECOG PS 1）。临床分期为IIa、IIb、IIIa（第8版AJCC）的患者分别占16.7%、22.2%和61.1%。一半（9/18）患者发生EGFR外显子21 L858R突变，另一半（9/18）患者发生EGFR外显子19del突变。15例在奥希替尼新辅助治疗后完成疗效评估的患者中，缓解率（RR）为73.3%（11/15），疾病控制率（DCR）为100%（15/15）。93.3%（14/15）患者进行了R0手术切除。53.3%（8/15）患者出现病理降期。42.9%（3/7）确诊为N2淋巴结的患者在接受奥希替尼新辅助治疗后降期至N0。1例患者确诊为pCR。 安全性： 总体不良事件（AE）发生率为66.7%（12/18），其中最常见的AE为皮疹（8/18，44.4%）、溃疡（8/18，44.4%）和腹泻（5/18，27.8%）。未报告3-5级AE或SAE。 结论： 这项研究的期中分析表明，对于可切除性II-IIIB期EGFR突变型NSCLC患者，奥希替尼作为新辅助治疗是一种有效且可行的治疗方法。试验正在进行中，最终结果将在未来提供。 小细胞肺癌：一般采取的化疗方案就是EP方案，就是顺铂加依托泊苷。 非小细胞肺癌，鳞癌和非鳞癌这两种类型化疗的方案也有所不同。鳞癌一般是采用吉西他滨加铂类，或者是紫杉醇加铂类化疗方案。非鳞癌可以采用培美曲赛加铂类治疗方案。 新辅助化疗，在手术之前先给予 两到四个周期 的化疗。 各类研究的总结： 知乎上面这篇免疫治疗总结的很好： 免疫新辅助治疗的评价： 长期维持免疫治疗： 获得轰动的KEYNOTE-407研究中，K药联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，在帕博利珠单抗（K药）+化疗4周期治疗后，继续使用K药单药维持治疗了35个周期。结果显示，相比较化疗组，K药+化疗组的中位总生存期延长了4.6个月，中位PFS也有提升。 CheckMate153研究是首个针对持续和固定期限单克隆抗体维持治疗的探索性随机对照研究。结果显示对于之前接受过治疗的晚期NSCLC患者，持续纳武利尤单抗（O药）维持治疗相比1年纳武利尤单抗治疗，更能改善患者预后。 2020版的肺癌NCCN指南也强化了免疫维持巩固的推荐，将拥有长效低毒特性的免疫药物PD-1/PD-L1作为长期维持使用推荐。

盐酸替扎尼定片发表论文

此类药物就是从机理上减少身体中间神经元释放出兴奋氨基酸，但是不会制约神经在肌肉中的传递，因此可解决肌肉出现的痉挛现象，对出现于脊髓、大脑慢性强直之态的疾患都有很好的医治效果，在临床之上，可以用在肌痉挛形式疼痛上，就是术后疼痛也有一定的效果。在患者肌体出现疼痛的时候会涉及很多原因的，其中就有颈椎痛，肌肉痛、头痛等。在治疗上也有很多的药物可以选择。其中就有盐酸替扎尼定之类的药物。在治疗疼痛等诸多方面效果，也是常用药，那么盐酸替扎尼定的功效有哪些呢？1、基本作用盐酸替扎尼定是中枢肌松药，可以选择抑制和肌肉紧张有关的多突触疾病，进而减少中间神经元放出的兴奋性质的氨基酸，但是并不影响在神经肌肉中的传递，因此可以大大解除肌肉出现的痉挛现象，对源自脊髓、大脑强直状态疾病有很好的医治效果，在临床之上可以用在肌痉挛形式的疼痛上，就是出现的术后痛、颈、腰综合征及椎间盘突出之症、脊髓损害及硬化症等都有不错的医治效果，还有就是出现的脑血管意外、大脑神经麻痹等也有很好的疗效，而且此药的耐受性也很好。2、盐酸替扎尼定最广泛的医疗作用就盐酸替扎尼定而言，就是最常用的中枢性骨骼肌松弛类药物，可以用在一些疾病引发的骨骼肌紧张改善上面，例如出现的颈、肩、腰部疼痛等，就此出现了局部性疼痛综合症，此药都有很好的医治作用；还有就是一些疾病引发的中枢肌痉挛现象。也就是大脑血管出现的障碍、痉挛形式的脊髓麻痹之症、患者的颈椎病、麻痹症、手术后遗症等，都有很好的医治效果，但是在使用的时候必须在医生指导下服用。上面所讲述的就是盐酸替扎尼定片最常见的作用，此药物在治疗手术后出现的疼痛，颈、腰综合征，椎间盘突出之类的疾患上，及脊髓损硬化症等疾病都有不错的治疗作用，但是也可能出现一些副作用，其中就涉及了发烧、恶心等情况。

我吃了四次（包括头天晚上)以后就特别难受，有以下一些症状：头昏乏力、心动过缓、有上气不接下气的感觉，总之心里难受极了不敢起床。

任何药物都有副作用【不良反应】用于疼痛性肌痉挛的低剂量时，仅见轻微的一过性倦睡、疲劳、头晕、口干、恶心和血压轻微下降等。用于痉挛性麻痹时，因剂量较大，上述不良反应较常见且较明显，但不必停药。具体的不良反应如下。1.严重不良反应（发生机率不知）(1)休克（低血压，心动过缓，面色苍白，出冷汗，呼吸困难等）（这种情况下应立即停药，采取适当的处置方法）(2)急剧的低血压：用药初期出现急剧血压下降（高龄患者及与降压药合用时应特别注意）(3)心功能不全（心肥大，肺水肿等）（这种情况下应立即停药，采取适当的处置方法） (4)呼吸障碍（喘鸣，气喘，呼吸困难等）（这种情况下应立即停药，采取适当的处置方法） (5)肝功能障碍（GPT和GOT显著升高，黄疸，恶心，呕吐，食欲不振，全身乏力等）（特别注意）2.其它不良反应循环系统：低血压（0.1～5%）；心动过缓和心悸（不足0.1%）。神经精神系统：困倦﹑头痛﹑头沉﹑头晕和蹒跚（0.1～5%）；知觉异常（麻木感）﹑口吃（语言不清）和失眠（不足0.1%）。消化系统：口渴﹑恶心﹑食欲不振﹑胃部不适﹑腹痛﹑腹泻（0.1～5%）；胃消化不良﹑便秘﹑口腔炎﹑舌干裂﹑口味苦﹑流涎（不足0.1%）。肝功能：GPT和GOT升高（0.1～5%），ALP升高（不足0.1%）。过敏症：皮疹，皮肤瘙痒（0.1～5%），此时应立即停药。其他：上睑下垂（发生机率不知），乏力和倦怠（0.1～5%）；浮肿和无尿（不足0.1%）

莱布尼茨发表的论文

什么是神义论,什么是人义论 Theodicy 神义论：这是由两个希腊词语合成的∶theos，「神」，和字根dik-，「义」。按弥尔顿（Milton）的解释，那是「为神对人的作为辩护」，为了证明神是对的，是值得称颂的，虽然有时看来情况好像不是如此。神义论一个核心的问题是∶在世界种种邪恶面前，我们怎能相信神是良善又拥有完全权柄的呢？在坏人、恶事、亵渎神、伤害人；有害的环境、事件、经验和思想的影响下，人间的价值不断被浪费、破坏、摧毁，包括真实的和潜在的价值；简言之一切引致我们说「那真不应该发生」的事实，无论是自然的或道德的，都是神义论尝试解答的问题。所有神义论对邪恶的看法都是颇一致的，那就是说有了它，就可以达到因它的存在才能达到的更高的善； 人义论，用基督教的话说，大致就是 个体不求诸神而自救；这个人义论也就成了一种极端的个体主义和虚无主义的代名词。基于偶在的痛苦，人义论相信幸福是可以由人自身去求得的，所以把上帝放逐了。 可见人义论与神义论是反过来。 莱布尼茨的简介 戈特弗里德·威廉·莱布尼茨（Gottfried Wilhelm Leibniz,1646年7月1日-1716年11月14日），德意志哲学家、数学家，历史上少见的通才，被誉为17世纪的亚里士多德。 主要成就；哲学：大陆理性主义高峰，单子论，预见现代逻辑学和分析哲学诞生。数学：微积分，二进制。代表作品《神义论》，《单子论》，《论中国人的自然神学》。 为了纪念他和他的学术成就，2006年7月1日，也就是莱布尼茨360周年诞辰之际，汉诺威大学正式改名为汉诺威莱布尼茨大学。 怎样理解莱布尼兹的神正论观点 《神正论》是莱布尼茨在世时发表的唯一一部大部头著作。 本书名为谈神，实为谈人和人的自由。作者在“序言”中曾指出：“有两个著名的迷宫，常常使我们的理性误入歧途：其一关涉到自由与必然的大问题，这一迷宫首先出现在恶的产生和起源的问题中；其二在于连续性和看来是其要素的不可分的点的争论，这个问题牵涉到对于无限性的思考。 第一个问题几乎困惑着整个人类，第二个问题则只是让哲学家们费心。”如果说莱布尼茨的其他著作主要阐述的是“单子论”或“连续性”与“不可分的点”关系问题，则本著着重阐述的则是“几乎困惑着整个人类”的“自由与必然的大问题”或“人的自由”问题。 莱布尼茨的哲学著作有哪些？ 17世纪下半叶，欧洲科学技术迅猛发展，由于生产力的提高和社会各方面的迫切需要，经各国科学家的努力与历史的积累，建立在函数与极限概念基础上的微积分理论应运而生了。 微积分思想，最早可以追溯到希腊由阿基米德等人提出的计算面积和体积的方法。1665年牛顿创始了微积分，莱布尼茨在1673—1676年间也发表了微积分思想的论著。 以前，微分和积分作为两种数学运算、两类数学问题，是分别的加以研究的。卡瓦列里、巴罗、沃利斯等人得到了一系列求面积（积分）、求切线斜率（导数）的重要结果，但这些结果都是孤立的，不连贯的。 只有莱布尼茨和牛顿将积分和微分真正沟通起来，明确地找到了两者内在的直接联系：微分和积分是互逆的两种运算。而这是微积分建立的关键所在。 只有确立了这一基本关系，才能在此基础上构建系统的微积分学。并从对各种函数的微分和求积公式中，总结出共同的算法程序，使微积分方法普遍化，发展成用符号表示的微积分运算法则。 因此，微积分“是牛顿和莱布尼茨大体上完成的，但不是由他们发明的”。 然而关于微积分创立的优先权，在数学史上曾掀起了一场激烈的争论。 实际上，牛顿在微积分方面的研究虽早于莱布尼茨，但莱布尼茨成果的发表则早于牛顿。 莱布尼茨1684年10月在《教师学报》上发表的论文《一种求极大极小的奇妙类型的计算》，是最早的微积分文献。 这篇仅有六页的论文，内容并不丰富，说理也颇含糊，但却有着划时代的意义。 牛顿在三年后，即1687年出版的《自然哲学的数学原理》的第一版和第二版也写道：“十年前在我和最杰出的几何学家莱布尼茨的通信中，我表明我已经知道确定极大值和极小值的方法、作切线的方法以及类似的方法，但我在交换的信件中隐瞒了这方法，……这位最卓越的科学家在回信中写道，他也发现了一种同样的方法。 他并诉述了他的方法，它与我的方法几乎没有什么不同，除了他的措词和符号而外”（但在第三版及以后再版时，这段话被删掉了）。 因此，后来人们公认牛顿和莱布尼茨是各自独立地创建微积分的。 牛顿从物理学出发，运用 *** 方法研究微积分，其应用上更多地结合了运动学，造诣高于莱布尼茨。莱布尼茨则从几何问题出发，运用分析学方法引进微积分概念、得出运算法则，其数学的严密性与系统性是牛顿所不及的。 莱布尼茨认识到好的数学符号能节省思维劳动，运用符号的技巧是数学成功的关键之一。因此，他所创设的微积分符号远远优于牛顿的符号，这对微积分的发展有极大影响。 1713年，莱布尼茨发表了《微积分的历史和起源》一文，总结了自己创立微积分学的思路，说明了自己成就的独立性。高等数学上的众多成就 莱布尼茨在数学方面的成就是巨大的，他的研究及成果渗透到高等数学的许多领域。 他的一系列重要数学理论的提出，为后来的数学理论奠定了基础。 莱布尼茨曾讨论过负数和复数的性质，得出复数的对数并不存在，共扼复数的和是实数的结论。 在后来的研究中，莱布尼茨证明了自己结论是正确的。他还对线性方程组进行研究，对消元法从理论上进行了探讨，并首先引入了行列式的概念，提出行列式的某些理论，此外，莱布尼茨还创立了符号逻辑学的基本概念。 1673年莱布尼茨特地到巴黎去制造了一个能进行加、减、乘、除及开方运算的计算机。这是继帕斯卡加法机后，计算工具的又一进步。 他还系统地阐述了二进制计数法，并把它和中国的八卦联系起来，为计算机的现代发展奠定了坚实的基础。丰硕的物理学成果 莱布尼茨的物理学成就也是非凡的。 1671年，莱布尼茨发表了《物理学新假说》一文，提出了具体运动原理和抽象运动原理，认为运动着的物体，不论多么渺小，它将带着处于完全静止状态的物体的部分一起运动。他还对笛卡儿提出的动量守恒原理进行了认真的探讨，提出了能量守恒原理的雏型，并在《教师学报》上发表了《关于笛卡儿和其他人在自然定律方面的显著错误的简短证明》，提出了运动的量的问题，证明了动量不能作为运动的度量单位，并引入动能概念，第一次认为动能守恒是一个普通的物理原理。 他又充分地证明了“永动机是不可能”的观点。他也反对牛顿的绝对时空观，认为“没有物质也就没有空见，空间本身不是绝对的实在性”，“空间和物质的区别就象时间和运动的区别一样，可是这些东西虽有区别，却是不可分离的”。 这一思想后来引起了马赫、爱因斯坦等人的关注。 1684年，莱布尼茨在《固体受力的新分析证明》一文中指出，纤维可以延伸，其张力与伸长成正比，因此他提出将胡克定律应用于单根纤维。 这一假说后来在材料力学中被称为马里奥特——莱布尼茨理论。 在光学方面，莱布尼茨也有所建树，他利用微积分中的求极值方法，推导出了折射定律，并尝试用求极值的方法解释光学基本定律。 可以说莱布尼茨的物理学研究一直是朝着为物理学建立一个类似欧氏几何公理系统的目标前进的。多才多艺的莱布尼茨 莱布尼茨中奋斗的主要目标是寻求一种可以获得知识和创造发明的普遍方法，这种努力导致许多数学的发现。 莱布尼茨的多才多艺在历史上很少有人能和他相比，。 斯宾诺莎,莱布尼茨“自然神论”主要观点,历史意义~ 自然神论（Dei *** ）是17到18世纪的英国和18世纪的法国出现的一个哲学观点，主要是回应牛顿力学对传统神学世界观的冲击。这个思想认为虽然上帝创造了宇宙和它存在的规则，但是在此之后上帝并不再对这个世界的发展产生影响。 自然神论者推崇理性原则，把上帝解释为非人格的始因的宗教哲学理论。又称理神论。由17世纪英国思想家L.赫尔伯特始创，著名代表有J.托兰德、D.哈特利、J.普里斯特利等人，18世纪法国启蒙思想家伏尔泰、孟德斯鸠、卢梭等人也都是具有一定唯物主义倾向的自然神论者。自然神论反对蒙昧主义和神秘主义，否定迷信和各种违反自然规律的 “奇迹”；认为上帝不过是“世界理性”或“有智慧的意志”；上帝作为世界的“始因”或“造物主”，它在创世之后就不再干预世界事务，而让世界按照它本身的规律存在和发展下去；主张用“理性宗教”或“自然宗教”代替“天启宗教”。 今日我们听到自然神论就会联想到“神造了世界却不照管护理这个世界，任其发展”。但是17世纪英国人彻尔布里的赫尔伯特爵士提出的自然神论，是想证明我们人类对上帝的信仰是合乎理性，不需要来自圣经中神的启示。他主张基督教是自然宗教，基督教有一些信仰的确已经超出了自然宗教，自然神论者把这些当作迷信的教士争取信众之作，不予接纳。 自然神论者也反对“预言”的应验和“神迹”作为根据上帝存在的根据。吴尔斯顿严厉批评神迹，他认为基督复活乃是其尸体被门徒所窃，结果他因此被关而死在狱中，不过舍洛克因此得到灵感，写了一本《复活见证受审记》，将新约中的见证一一验证。 在欧洲启蒙运动时期，伏尔泰、狄德罗、卢梭、洛克等启蒙思想家推崇中国文化，认为儒家思想的神学观念是自然神论，莱布尼茨写道：“中国有着令人赞叹的道德，还有自然神论的哲学家学说。”[1]无神论者则认为，孔子学说是无神论，在皮埃尔·培尔（Pierre Bayle）的《历史哲学批判辞典》中，儒者被记载为无神论哲学家。克里斯提安·沃尔夫（Christian Wolff）等人则认为，儒家学说并不是自然神学，而是自然哲学[2]。 托马斯·潘恩的观点颇能代表自然神论者的观点：“我相信一个上帝，没有其它的”，但“我不相信犹太教会、罗马教会、希腊教会、土耳其教会、基督教和我所知道的任何教会所宣布的信条。我自己的头脑就是我自己的教会。” 怎样理解莱布尼兹的神正论观点 《神正论》是莱布尼茨在世时发表的唯一一部大部头著作。 本书名为谈神，实为谈人和人的自由。作者在“序言”中曾指出：“有两个著名的迷宫，常常使我们的理性误入歧途：其一关涉到自由与必然的大问题，这一迷宫首先出现在恶的产生和起源的问题中；其二在于连续性和看来是其要素的不可分的点的争论，这个问题牵涉到对于无限性的思考。 第一个问题几乎困惑着整个人类，第二个问题则只是让哲学家们费心。”如果说莱布尼茨的其他著作主要阐述的是“单子论”或“连续性”与“不可分的点”关系问题，则本著着重阐述的则是“几乎困惑着整个人类”的“自由与必然的大问题”或“人的自由”问题。 论述牛顿与莱布尼兹分别对微积分的产生所起的作用 牛顿在1671年写了《流数法和无穷级数》，这本书直到1736年才出版，它在这本书里指出，变量是由点、线、面的连续运动产生的，否定了以前自己认为的变量是无穷小元素的静止 *** 。他把连续变量叫做流动量，把这些流动量的导数叫做流数。牛顿在流数术中所提出的中心问题是：已知连续运动的路径，求给定时刻的速度（微分法）；已知运动的速度求给定时间内经过的路程（积分法）。 德国的莱布尼茨是一个博才多学的学者，1684年，他发表了现在世界上认为是最早的微积分文献，这篇文章有一个很长而且很古怪的名字《一种求极大极小和切线的新方法，它也适用于分式和无理量，以及这种新方法的奇妙类型的计算》。就是这样一篇说理也颇含糊的文章，却有划时代的意义。它已含有现代的微分符号和基本微分法则。1686年，莱布尼茨发表了第一篇积分学的文献。他是历史上最伟大的符号学者之一，他所创设的微积分符号，远远优于牛顿的符号，这对微积分的发展有极大的影响。现在我们使用的微积分通用符号就是当时莱布尼茨精心选用的。

莱布尼茨（1646-1716）20岁时写了一本关于推理方法的著作《论组合的艺术》作为他的哲学博士论文并凭此获得教授席位。1670-1671年他写了第一篇力学论文，随后他到巴黎当大使，认识了一些数学家、科学家，其中惠更斯激发了他对数学的兴趣。莱布尼茨自称，他在1672年之前基本不懂数学。1673年他到英国又认识了一些数学家、科学家，一边当外交官一边搞科研。（想起胡适拿了经费去太平洋对面撸了三十几个学位）1716年他悄无声息地去世。 虽然他是法学教授，但是他在逻辑学、力学、光学、数学、流体静学力、气体学、航海学和计算机方面做了重要贡献。他的社交远至锡兰和中国，力图调和旧教与新教的争论，呼吁建立德国科学院。他重视知识应用，批评大学只注意细枝末节的知识而不培养判断。在他看来，手艺人的技术比学者的深奥知识有用，德文比拉丁文易于理解便于思维。 莱布尼茨从1684年起发表微积分论文，不过他的许多智慧结晶在一本从未发表的笔记本里。1714年他写了《微分学的历史和起源》，不过因为隔了太久，且处于洗脱剽窃罪名的目的，文本不够可靠。莱布尼茨的笔记本记录，1673年他看到求曲线切线正问题和反问题的重要性，反方法等价于用求和求面积体积；1675他有了系统性的发展，这与他的博士论文也有一定联系，对于平方的序列0，1，4，9……，他观察到第一阶差1，3，5，……的和是序列最后一项。第二阶差2，2，2，……之后的第三阶差消失。他把次序看成x，序列看成y，前后两项序列差为dy，dy的积分=y，ydy的积分=y^2/2。他又通过几何得到了另一个定理：xdy的积分=xy-ydx的积分。他的困难是要把这个概念从离散的数列扩展到任意函数上。 在1675年的手稿中，他创造了积分符号，来自于sum首字母拉长、可能因为他研究巴罗的著作，所以很早意识到微分和积分是逆运算。在手稿中他认为积分是和，微分是差，尽管巴罗和牛顿也利用反微分求面积，但莱布尼茨第一个断言了这一关系，但他不清楚怎样利用一组矩形得到曲面下面积（因为当时缺少清楚的极限概念）。 1676年的手稿中，他意识到求切线的最好办法是求dy/dx，半年后给出了dx^n=nx^(n-1)dx和对应积分函数。他说这个序列是普遍的，不管x的序列是怎样的。 1677年，莱布尼茨又给出了微分两个函数的和、差、积、商以及幂和方根的法则，但没有证明。他在1684年发表的文章里公开了微分两个函数的和、积、商法则和dx^n=nx^(n-1)dx，并给出求切线、极值、拐点的应用，但因为写得不清晰，伯努利兄弟称“与其说是解释，不如说是迷”。（詹姆斯伯努利和约翰伯努利两兄弟把莱布尼茨未成体系的工作做了许多加工，带来了许多新发展） 1680年，dx成为横坐标的差，dy成为纵坐标的差，并被取为无穷小，把dy称为纵坐标沿x轴移动时y的瞬间的增长。对于弧，他给出dz=dx方和dy方的和开根号（可以认为z是以x、y为直角边的三角形的斜边），对于绕x轴的旋转体体积，V=π(y^2)dx的积分。 1686年，他给出了带积分形式的摆线方程，意图说明他的方法和符号可以把一些曲线表示为方程，包括韦达和笛卡尔认为没有方程的曲线。他给出了对数函数和指数函数的微分，并承认指数函数是一类函数。 莱布尼茨精挑细选了一些符号，如dx,dy,logx,d^n。