脂质组学发表论文

脂质组学发表论文

脂质存在于所有细胞中，是组成细胞和生物体的重要有机化合物。组成脂质的化学元素主要是C,H,O，有的脂质还含有P和N。脂质包括脂肪、磷脂、固醇三类。

一.脂肪：是常见的脂质，是细胞内良好的储能物质；还是有一种很好的绝缘体；脂肪层还能起到保温作用；分布在内脏器官周围的脂肪还具有缓冲和减压作用。

二.磷脂：磷脂是构成细胞膜的重要成分，也是构成多种细胞器膜的重要成分。

三.固醇：固醇类物质包括胆固醇、性激素和维生素D。胆固醇是构成动物细胞膜的重要成分在人体内还参与血液中脂质的运输；性激素能促进人和动物生殖器官的发育及生殖细胞得罪形成；维生素D能有效促进人和动物肠道对钙和磷的吸收。

之前本来打算根据自己对蛋白质组学数据分析的经验和理解写一系列相关教程出来供复习参考，没想到在网上查到别人已经做过了，而且笔记相当全面，从样本处理到质谱仪原理再到数据分析等等都有提及，虽然是2016-2017年的课程，但内容并未过时，对我自己也大有益处。虽然其中一些内容有重复，但我也不想再进行整理了。因为笔记链接只有微信稿，担心后期会失效，所以这里只是简单地拷贝过来，以供复习之用。

1. 蛋白质组学研究方法概述（上） 1. 蛋白质组学研究方法概述（下） 2. 蛋白质组学样品前处理（1） 2. 蛋白质组学样品前处理（2） 2. 蛋白质组学样品前处理（3） 2. 蛋白质组学样品前处理（4） 3. 蛋白质谱的原理及使用（1） 3. 蛋白质谱的原理及使用（2） 3. 蛋白质谱的原理及使用（3） 3. 蛋白质谱的原理及使用（4） 4. 蛋白质组学数据分析基础（1） 4. 蛋白质组学数据分析基础（2） 4. 蛋白质组学数据分析基础（3）

库鑫 博士，2007年毕业于华中科技大学同济医学院，获学士学位。同年9月被保送至中科院上海药物研究所并于2010年取得硕士学位。2010年10月至2014年6月在德国慕尼黑工业大学（Technische Universität München）生物分析与蛋白质组学研究所（Prof. Bernhard Kuster）攻读博士学位，专业方向为基于串联质谱的蛋白质组学在肿瘤药物研究中的应用。库鑫在博士期间发展了基于定量质谱的化学蛋白组学方法用于近生理条件下激酶小分子药物脱靶效应的研究，相关结果发表于J Prot Res, J Prot等杂志上。现任职于上海交通大学系统生物医学研究院，研究方向：肿瘤相关生物标志物的发现和蛋白质糖基化修饰的研究。

刘晓慧 博士，高级工程师，复旦大学化学系/生物医学研究院 。 蛋白质组学与系统生物学实验室，2003年毕业于湖南师范大学 获理学学士学位，2006年毕业于湖南师范大学 获生物化学与分子生物学硕士学位，2014年毕业于复旦大学，获化学生物学博士学位。2006年至今，工作于复旦大学化学系，从事基于生物质谱的蛋白质和多肽定量方法的应用和开发，熟悉iTRAQ,MRM,MRM-HR,SWATH等相关技术，参与发表相关论文30余篇。

李溱 博士，副教授。中国农业大学生物学院，植物生理学与生物化学国家重点实验室，中国农业大学“985”功能基因组中心生物质谱实验室。李博士1999年毕业于北京师范大学，获得理学学士学位，2007年毕业于美国德克萨斯州Texas A&M大学，获得博士学位。2008年-2009年在University of Illinois at Urbana-Champaign从事博士后研究，2011年至今，就职于中国农业大学生物学院，负责生物质谱实验室日常运行，对外提供蛋白质组学和代谢组学技术服务，开展基于高分辨质谱技术的植物代谢组学和蛋白质组学研究工作。

廖日晶 博士，副研究员。2006.9-2011.7于中科院上海有机化学研究所硕博连读，研究方向为天然产物抗生素的生物合成机制，2011.8-2015.5于诺华（中国）生物医学研究所从事博士后研究，研究方向为运用生物质谱技术开发组蛋白后修饰的新型分析方法学。2015年6月至今任中科院上海临床研究中心副研究员，从事生物质谱技术在基础以及临床科研方面的运用和开发新型分析方法学的研究。在攻读博士与博士后期间，以第一作者身份在美国化学会志（JACS IF: 13.0）、分析化学（Analytical Chemistry IF: 5.9）、化学和生物学（Chemistry & Biology IF: 6.6)等重要刊物上发表多篇论文。

沈诚频 博士，2005年毕业于复旦大学化学系，获得理学学士学位；同年保送至复旦大学生物医学研究院攻读博士学位，师从复旦大学生物医学研究院常务副院长杨芃原教授，2011年获得理学博士学位，攻读博士学位期间，作为访问学者于2009年-2011年前往美国麻省理工大学生物工程系交流学习。主要开展的工作包括：人肝蛋白质组学，蛋白质组学信息学，糖蛋白质组学。于2011年作为应用科学家加盟康昱盛信息科技有限公司生物信息学部，并于2013年聘为公司高级应用科学家及生物信息学部主管，主要负责蛋白质组学及生物通路分析软件和方法的技术支持及方案咨询。

唐家澍 博士，2006年毕业于南京大学理科强化部，生物化学专业，获得学士学位。2013年毕业于中科院上海生化所，师从曾嵘研究员，主要从事蛋白质组学技术和应用研究。随后在中科院上海生科院系统生物学重点实验室进行了为期两年的博士后训练，主要从事系统生物学和基于分子生物学的功能研究。从2016年1月开始，在赛默飞世尔科技色谱质谱事业部担任应用工程师，主要擅长磷酸化蛋白质组学技术，定量蛋白质组学技术以及质谱数据的生物统计学和生物信息学分析。

吴泽明 赛默飞质谱代谢组学业务发展经理，2012年毕业于中科院大连化物所，同年加入Thermo,先后任Chemist、Application Scientist与北区技术负责人等职。近10年来一直从事和密切介入基于质谱技术的代谢组学、脂质组学相关研究，在PNAS、MOL BIOSYST等杂志发表论文多篇。现专注致力于质谱与各种分离技术在Metabolomics/Lipidomics及其在疾病、生物功能与食品组学等方向的应用方法开发、技术支持和科学项目合作。

张伟 博士，赛默飞转化医学业务发展经理，在Chem. Comm., Anal. Chem., J. Proteome Res., Proteomics, J.Proteomics等知名杂志上发表论文14篇，其中第一作者10篇。2012年毕业于复旦大学生物医学研究院，获博士学位；2012年加入赛默飞公司，从事生物质谱与蛋白质组学领域的研究、技术开发、市场开拓工作。

周岳 毕业于中国科学院生物物理研究所，致力于蛋白质组学，生物制药的应用开发，技术支持和科学研究工作。在生物质谱蛋白定性分析，翻译后修饰以及蛋白定量方面有丰富的经验，参与完成多篇高水平文章的质谱工作。在赛默飞世尔科技担任质谱应用工程师期间，优化了QE系列产品，fusion系列产品在蛋白质组学应用中的质谱参数，并在Orbitrap用户中进行推广。建立了基于QE,Fusion的DIA数据采集以及数据分析流程，实现了7500个蛋白的DIA定量分析。

脂质体投稿英文期刊

生物世界 A- A+ 这项研究表明，通过使用自动化高通量平台生成的LNP在体外和体内均表现出增强的mRNA递送效率，为增强mRNA功能递送提供了宝贵见解，有助于加速未来mRNA疗法或疫苗的研究和开发。 撰文 | 小晶 编辑 | 王多鱼 排版 | 水成文 由于COVID-19大流行和mRNA疫苗的出现，mRNA技术作为一种新兴的新治疗方式引起了人们的广泛关注。mRNA的疫苗具有多种优势，可在细胞质中瞬时表达为蛋白质，mRNA还可用于肿瘤免疫疗法、蛋白质替换、基因编辑和体外细胞治疗等。然而，mRNA具有免疫原性，对RNA敏感，半衰期较短等缺点，严重限制了mRNA的应用。因此，构建新型载体来优化mRNA递送策略，从而减少mRNA免疫原性和增加递送稳定性，具有重要意义。近日，阿斯利康公司崔莉莉等人在 Small 期刊发表了题为：Mechanistic studies of an automated lipid nanoparticle reveal critical pharmaceutical properties associated with enhanced mRNA functional delivery in vitro and in vivo 的研究论文。该研究团队开发了一个自动化高通量平台，筛选可电离化脂质纳米颗粒 （LNP） 增强mRNA细胞内功能递送，并揭示了其增强mRNA向细胞质递送的机理。与传统技术制备的LNP相比，自动化技术生成的LNP在体内的mRNA递送效率提高了4.5倍。[图片上传失败...(image-606c98-1648805499632)] 在本研究中，以可电离化脂质体DLin-MC3-DMA （MC3） 为基准脂质，利用动态光散射 （DLS） ，低温冷冻透射电子显微镜 （cryoTEM） ，中子小角散射 （SANS） 和小角X射线散射 （SAXS） 对自动化配方技术和标准微流体技术制备的mRNA LNP的形态学和结构进行表征。研究发现，自动化mRNA LNP的流体动力学尺寸和多分散指数 （PDI） 大于标准mRNA LNP。自动化mRNA LNP的外壳体积是标准mRNA LNP的1.6倍，且表面更具疏水性。[图片上传失败...(image-694122-1648805499632)] pH敏感行为对LNP内体逃逸至关重要，研究团队通过研究在酸性缓冲条件下的质子化和溶血行为研究了两种类型mRNA LNP的pH敏感行为。其中，自动化mRNA LNP诱导溶血率比标准mRNA LNP快得多，因此，自动化mRNA LNP比标准mRNA LNP更具有快速逃离内体，进入细胞质的能力。接下来，研究团队通过对比小鼠体内荧光素酶蛋白的生物发光强度研究了两种LNP递送的mRNA的体内的翻译效率。实验结果显示，在6小时和24小时，自动化mRNA LNP组的发光强度均显著高于标准mRNA LNP组，这说明自动化LNP能够增强mRNA功能递送。[图片上传失败...(image-19f324-1648805499632)] 最后，研究团队探索了自动化LNP增强体内mRNA功能递送的潜在机制。大尺寸LNP颗粒可以容纳更多的mRNA，具有更多的疏水表面，更具溶血性，结合更大的蛋白冠 （protein corona） ，并且倾向于在巨胞饮体 （macropinocytosomes） 中积累更多，因此在数量上更有利于mRNA向细胞质的递送。总的来说，这项研究表明，通过使用自动化高通量平台生成的LNP在体外和体内均表现出增强的mRNA递送效率，为增强mRNA功能递送提供了宝贵见解，有助于加速未来mRNA疗法或疫苗的研究和开发。论文连接 ：

WEST CHINA JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 1999年 第14卷 第3期 Vol.14 No.3 1999 热分析技术在药物分析中的应用进展 刘晓晴张罗红李波 提要综述了热分析技术的基本原理，方法分类，在中、西药分析鉴定中的应用情况，并对热分析技术与其它分析仪器及计算机联合使用的情况作了介绍。 热分析技术是研究物质在加热或冷却过程中产生某些物理变化和化学变化的技术。自1887年Lechatelier提出差热分析至今已发展成为一门专门的热分析技术。因其具有方法灵敏、快速、准确等优点，该技术及其分析仪器也得到快速发展。不久Sadtler的DTA标准图谱集，热分析专著《Thermal analysis》也相继面世。热分析技术在药物分析领域也广泛应用，如化学药品的鉴别、理化常数测定、纯度考查、稳定性考察以及近年来对中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、中药制剂质量分析等［1］。目前，一些发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法之一，美国药典23版［2］与英国药典1993年版［3］均已收载了热分析方法。 1热分析技术的方法分类 1.1差热分析(differential thermal analysis,DTA) DTA是最先发展起来的热分析技术。当给予被测物和参比物同等热量时，因二者对热的性质不同，其升温情况必然不同，通过测定二者的温度差达到分析目的。以参比物与样品间温度差为纵座标，以温度为横座标所得的曲线，称为DTA曲线。 1.2差示扫描量热法(differential scanning calorimentry, DSC) DSC是在DTA基础上发展起来的一种热分析方法［4～6］。由于被测物与参比物对热的性质不同，要维持二者相同的升温，必然要给予不同的热量，通过测定被测物吸收(吸热峰)或放出(放热峰)热量的变化，达到分析目的。以每秒钟的热量变化为纵座标，温度为横座标所得的曲线，称为DSC曲线，与DTA曲线形状相似，但峰向相反。 1.3热重分析(thermogravimetry,TGA) TGA是一种通过测量被分析样品在加热过程中重量变化而达到分析目的的方法［7］。即将样品置于具有一定加热程序的称量体系中，测定记录样品随温度变化而发生的重量变化。以被分析物重量(%)为纵座标，温度为横座标的所得的曲线即TGA曲线。其它尚有导数热重量分析、热机械分析(TMA)、质谱差示分析等。 2热分析技术在药物分析中的应用 热分析技术常用于新药研究中。药物分析中应用最多的是将TGA与DSC联合使 用。热分析技术可用于判断药物的熔点，确定药物的结晶水，测定药物的纯度，处方及辅料筛选等。 2.1药品熔点的判断 熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点，再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管测定法，很难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定，则可对其作出准确的判断。80年代初重庆市药品检验所曾用DSC和TGA确定磷酸氯喹的熔点，1986年杨腊虎又用DSC测定九种熔点标准品物质的熔点。 2.2药品的纯度测定 利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德霍夫方程，即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比。采用逐步加热程序技术(step heating programming technique)可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间［8］。但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解，并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时，可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线，通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。文献［9，10］报道了用热分析技术测定药物的纯度和用DSC测定硝苯地平的纯度。 2.3药物的多晶型分析 不同晶型的药物具有不同的生物利用度，因而具不同疗效。区别药物的晶型，过去通常采用红外分光光度法和X-射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型，而且还可提供其热力学变化过程，为选择转晶条件提供依据［11］。如对甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、头孢新酯等［12～14］的多晶型研究。徐坚等［15］还用热分析技术研究了甲氧氯普胺两种晶型的互变条件及各自的溶解热。 2.4差向异构体的分析 不少的药物存在差向异构体，同一药物不同的差向异构体之间，其生物利用度不同。侯美琴等［16］报导了用DTA和DSC分析双炔失碳的差向异构体，测定出其中α体的纯度，并为其制剂的剂量调整提供依据。 2.5药物中结晶水与吸附水的确定 确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数，过去常用卡氏水份测定法或在一定条件下测定干燥失重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。采用DSC-TG技术则可解决此问题［17］。 2.6药物制剂中活性成份分析 热分析技术可用于药物制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药物与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药物以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有文献［18～24］报道用DSC考察了制剂中，活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应，即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异，发现是否出现新峰，以达到考察它们间是否相容，可否进行配伍的目的。 2.8药物的稳定性研究 汤启昭［25］利用热分析技术研究了葡萄糖酸亚铁固体的稳定性，并与气相色谱分析结合，提高了热分析的研究水平；武凤兰［26］用热分析技术研究了固体药物对乙酰氨基酚的分解动力学。 3中药材及中成药的分析 热分析技术用于药材及中成药的鉴别、纯度测定、药物与赋形剂的筛选和组分分析和矿物药的分析已有报道［1，27］。 3.1药材鉴别 用差热分析对国产的五种商品类药材进行鉴别［28～33］；对关黄柏与川黄柏进行鉴别；对九种(SONG)木属的药材进行研究，从而为(SONG)木属药材的鉴别提供了一种新的方法；用热分析鉴别马宝、花鹿茸、女真子及其混淆品等。 3.2复方制剂中的相互作用考察及处方研究 陈振江等［34］较全面地介绍了热分析技术在药剂学中的应用。倪维骅［35］用DSC考察了处方中各赋形剂的相互作用，并将各常见辅料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC图谱，原始数据存入微机，编制出检索程序。为中药制剂的赋形剂筛选提供了参考。 文献［36］用差热分析研究了生脉散、四逆汤、参附汤等复方中药提取物成份间的相互作用，并用DTA曲线峰形与峰位的变化“三点法”规则分析各处方药材提取物相互配伍的DTA曲线，从而探讨了用DTA研究复方中药提取物相互作用的方法。 综上所述，热分析技术的理论及其仪器已逐渐成熟并完善，热分析技术与气相色谱仪的联用及在微机上建立数据库［37］等，均为该技术的应用创造了条件，使其在药物分析中广泛应用。在药物的鉴别，合成药物中间体的控制，熔点、晶型和光学活性的测定，结晶水的确定，处方和辅料的筛选，药物的稳定性，包装材料的选择等方面都得到了较好的应用。国外已将其作为新药研究和药物质量控制、药品生产工艺控制等的常规方法。1998年卫生部药品生物制品鉴定所举办了热分析技术学习班，为今后将热分析技术在药物分析上的推广应用作了一定的准备。这说明热分析技术在我国的药物分析领域里也得到了一定的重视。其推广和应用对新药的开发，保证药品质量，提高药物分析水平都将起到一定促进的作用。 4热分析法在《中国药典2000年版凡例与附录(草案)》中收载情况介绍 附录将热分析法定义为热分析法是在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化，用以对该物质进行物理常数熔点和沸点的确定以及鉴别和纯度检验的方法。收载了热重分析，差热分析法，差示扫描量热法等三种方法。 作者单位：刘晓晴张罗红四川省药品检验所成都 610036 李波四川省抗菌素研究所成都 610051 参考文献 1陈振江，许腊英，毛维伦等.热分析技术在中药及其制剂质控中的应用.中草药，1994，25(9)∶493 2USP XXⅢ 3BP 1993 4Watson ES, O"neill MJ, Justin J, et al. A differential scanning calorimeter for quantitative differential thermal analysis. Anal Chem, 1964, 36(7)∶1233 5Reubke R, Mollica JA. Application of differencial scanning calorimetry in pharmaceutical analysis. J Pharm Sci, 1967, 56(7)∶822 6Plato C, Glasgow AR. Differential scanning calorimetry as general method for determing the purity and heat of fussion of high-purity organic chemicals. Application to 95 compounds. Anal Chem, 1969, 41(2)∶330 7Brandley WS, Wendlandt WW. Automated ther-moanalytical techniques:an automated thermobalance.Anal Chem, 1971, 43(2)∶223 8Staub H, Perron W. New method of purity dtermination by means of calorimetric differential thermal analysis. Anal Chem, 1974, 46(2)∶128 9杨腊虎.差示扫描量热法测定药物纯度.药物分析杂志，1988，8(6)∶345 10郑俊民，杨丽，何有清等.应用DSC测定硝苯地平的纯度.沈阳药科大学学报，1995，1291)∶10 11Grandy LT, Hays SE, King RH, et al. Drug purity profiles. J Pharm Sci, 1973, 62(3)∶456 12徐莉英，苏德森，李绍顺.多沙唑嗪的多晶型研究.中国药物化学杂志，1995，5 (4)∶266 13程卯生，王敏伟，缪锦来等.法莫替丁的多晶型与生物利用度.中国药物化学杂志，1994，4(2)∶110 14李振华，平其能，朱颖等.头孢呋新酯的多晶型研究.中国药科大学学报，1997，28(1)∶23 15徐坚，平其能，刘国杰.甲氧氯普胺多晶型特性研究.中国药科大学学报，1996，27(12)∶722 16侯美琴，曹小斐.双炔失碳酯差向异构体的分析.中国药学杂志，1994，29(11)∶682 17郑俊民.多相脂质体(139)液晶态的物理特性观察.药学学报，1982，17(1)∶942 18何平.用差热分析和漫反射分析考查核黄素、烟酰胺与片剂辅料的相互作用.中国药学杂志，1993，(11)∶665 19曹劲松，彭志英.β-环状糊精与胆固醇的包合物结构研究.食品与发酵工业，1996，25(3)∶8 20武风兰.热分析法在氨酚待因片剂型设计中的应用.沈阳药学院学报，1992，(2)∶84 21郭颉，张建芳.用差热分析法直接测定菲诺贝特片剂的含量.药物分析杂志，1988，8(2)∶89 22钟健辉.热分析在药物合成中的一些应用.白云医药信息，1990，(5/6)∶25，22 23苗华，陆彬.热分析法研究白障明片的处方组成.中国药学杂志，1994，29(10)∶616 24林锦明，傅崇东，赵长文.硝苯啶缓释微球的差热分析鉴定.第二军医大学学报，1995，16(5)∶482 25汤启昭，王祚凤，陈颂仪等.热分析法研究葡萄糖酸亚铁固体的稳定性(Ⅰ).中国药科大学学报，1987，18(1)∶16 26武风兰，艾立成，苏德森.热分析法对固体药物对乙酰氨基酚分解动力学的研究.沈阳药学院学报，1990(1)∶36，49 27张贞丽.差热分析在中药矿物药分析中的应用.山东医药工业，1985，(2)∶13 28林锦明，郑汉臣，张剑春等.差热分析鉴别商陆类药材及其误用品.中药材，1995，18(12)∶611 29林锦明，张汉明，赵长文.关黄柏与川黄柏的差热分析法鉴别.中国中药杂志，1995，20(8)∶457 30林锦明，王忠壮，郑汉臣.差热分析法用于［SONG］木属药材的鉴别.中药材，1995，18(11)∶558 31吴德康，吴启南，陈建伟等.马宝生药分析鉴定.中草药，1995，26(11)∶600 32郑俊民，张连珠，周晖.用热分析技术和红外光谱法鉴别花鹿茸的研究.沈阳药科大学学报，1996，13(3)∶196 33林锦明，密鹤鸣，赵长文.女贞子及其混淆品的差热分析鉴别.第二军医大学学报，1996，17(3)∶293 34陈振江，陈贻山.热分析技术在药剂学中的应用.中成药，1995，17(9)∶43 35倪维骅，唐颖.差示扫描量法热法用作药物制剂的配方筛选和组分分析.药物分析杂志，1989，9(1)∶41 36何琴，侯世祥，贺英菊等.复方中药提取物相互作用的差示热分析研究初探.中草药，1995，26(11)∶576 37倪维骅，唐颖.差示扫描量热法与微机数据库在药物制剂分析中的应用.医药工业，1988，19(5)∶209 热分析技术在药物分析中的应用进展 作者： 作者单位： 刊名： 英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次数：刘晓晴， 张罗红， 李波刘晓晴,张罗红(四川省药品检验所,成都,610036)， 李波(四川省抗菌素研究所,成都,610051)华西药学杂志WEST CHINA JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES1999,14(3)9次 1.陈振江;许腊英;毛维伦 热分析技术在中药及其制剂质控中的应用 1994(09) 2.USP XXⅢ 3.Watson ES;O"neill MJ;Justin J A differential scanning calorimeter for quantitative differential thermal analysis[外文期刊] 1964(07) 4.Reubke R;Mollica JA Application of differencial scanning calorimetry in pharmaceutical analysis[外文期刊] 1967(07) 5.Plato C;Glasgow AR Differential scanning calorimetry as general method for determing the purity and heat of fussion ofhigh-purity organic chemicalsApplication to 95 compounds[外文期刊] 1969(02) 6.Brandley WS;Wendlandt WW Automated ther-moanalytical techniques:an automated thermobalance[外文期刊] 1971(02) 7.Staub H;Perron W New method of purity dtermination by means of calorimetric differential thermal analysis[外文期刊]1974(02) 8.杨腊虎 差示扫描量热法测定药物纯度 1988(06) 9.郑俊民;杨丽;何有清 应用DSC测定硝苯地平的纯度[期刊论文]-沈阳药科大学学报 1995(1291) 10.Grandy LT;Hays SE;King RH Drug purity profiles[外文期刊] 1973(03) 11.徐莉英;苏德森;李绍顺 多沙唑嗪的多晶型研究[期刊论文]-中国药物化学杂志 1995(04) 12.程卯生;王敏伟;缪锦来 法莫替丁的多晶型与生物利用度[期刊论文]-中国药物化学杂志 1994(02) 13.李振华;平其能;朱颖 头孢呋新酯的多晶型研究[期刊论文]-中国药科大学学报 1997(01) 14.徐坚;平其能;刘国杰 甲氧氯普胺多晶型特性研究[期刊论文]-中国药科大学学报 1996(12) 15.侯美琴;曹小斐 双炔失碳酯差向异构体的分析 1994(11) 16.郑俊民 多相脂质体(139)液晶态的物理特性观察 1982(01) 17.何平 用差热分析和漫反射分析考查核黄素、烟酰胺与片剂辅料的相互作用 1993(11) 18.曹劲松;彭志英 β-环状糊精与胆固醇的包合物结构研究 1996(03) 19.武风兰 热分析法在氨酚待因片剂型设计中的应用[期刊论文]-沈阳药学院学报 1992(02) 20.郭颉;张建芳 用差热分析法直接测定菲诺贝特片剂的含量 1988(02) 21.钟健辉 热分析在药物合成中的一些应用 1990(5-6) 22.苗华;陆彬 热分析法研究白障明片的处方组成 1994(10) 23.林锦明;傅崇东;赵长文 硝苯啶缓释微球的差热分析鉴定[期刊论文]-第二军医大学学报 1995(05) 24.汤启昭;王祚凤;陈颂仪 热分析法研究葡萄糖酸亚铁固体的稳定性(Ⅰ)[期刊论文]-中国药科大学学报 1987(01) 25.武风兰;艾立成;苏德森 热分析法对固体药物对乙酰氨基酚分解动力学的研究 1990 26.张贞丽 差热分析在中药矿物药分析中的应用 1985(02) 27.林锦明;郑汉臣;张剑春 差热分析鉴别商陆类药材及其误用品 1995(12) 28.林锦明;张汉明;赵长文 关黄柏与川黄柏的差热分析法鉴别 1995(08) 29.林锦明;王忠壮;郑汉臣 差热分析法用于[SONG]木属药材的鉴别 1995(11) 30.吴德康;吴启南;陈建伟 马宝生药分析鉴定 1995(11) 31.郑俊民;张连珠;周晖 用热分析技术和红外光谱法鉴别花鹿茸的研究[期刊论文]-沈阳药科大学学报 1996(03) 32.林锦明;密鹤鸣;赵长文 女贞子及其混淆品的差热分析鉴别[期刊论文]-第二军医大学学报 1996(03) 33.陈振江;陈贻山 热分析技术在药剂学中的应用 1995(09) 34.倪维骅;唐颖 差示扫描量法热法用作药物制剂的配方筛选和组分分析 1989(01) 35.何琴;侯世祥;贺英菊 复方中药提取物相互作用的差示热分析研究初探 1995(11) 36.倪维骅;唐颖 差示扫描量热法与微机数据库在药物制剂分析中的应用 1988(05) 1. 周传佩.刘义.沈雪松.屈松生 热分析技术在药物研究中的应用[期刊论文]-分析科学学报2001,17(5) 2. 林锦明.张东春.魏红.赵卫权.林德昌 热分析技术在药学领域中的应用[期刊论文]-第二军医大学学报2001,22(11) 3. 尹世清 热分析技术在药品质量控制和新药研究上的应用[会议论文]-2001 4. 左志辉 热分析法在药学研究中的最新进展[期刊论文]-中国药品标准2004,5(1) 5. 周志凌.李玮 热分析技术在药物分析中的应用[会议论文]- 6. 葛艳蕊.李建军.刘红梅.杜红霞.GE Yanrui.LI Jianjun.LIU Hongmei.Du Hongxia 热分析仪SDT-2960的特点及新应用[期刊论文]-河北工业科技1999,16(4) 7. 白炯.白正伟.赵高峰.BAI Jiong.BAI Zheng-wei.ZHAO Gao-feng 热分析法评价龙胆泻肝丸和防风通圣丸的稳定性[期刊论文]-中国医药导报2008,5(20) 8. 康阿龙.庞来祥.汤迎爽 热分析技术在中药鉴定中的应用[期刊论文]-中药材2001,24(11) 9. 刘义.董家新.陈静.肖琦.沈雪松.LIU Yi.DONG Jia-xin.CHEN Jin.XIAO Qi.SHEN Xue-song 热分析法在药物研究中应用的新进展[期刊论文]-长沙理工大学学报（自然科学版）2008,5(1) 10. 朱华.秦冬立.骆红宇.王新芳.Zhu Hua.Qin Dongli.Luo Hongyu.Wang Xinfang 热分析在药学领域中的应用[期刊论文]-山东生物医学工程2001,20(1) 1.杨丽萍.雒廷亮.张晨.刘国际 二氯丙烯胺的热分解动力学[期刊论文]-河南化工 2009(2) 2.李凤云.张争 正交设计法应用于晶体测定实验参数分析[期刊论文]-嘉兴学院学报 2008(3) 3.白玮.田凯.叶艳青.肯生叶.刘满红 用差热分析法(DTA)测定市售安乃近片开环表观活化能及纯度分析[期刊论文]-云南民族大学学报（自然科学版） 2010(2) 4.李维峰.刘益.王玉蓉.王迎雪 应用热分析法鉴别根茎类药材及其提取物[期刊论文]-中成药 2008(1) 5.王玲玲.张黎明 大黄游离羟基蒽醌的TG-DTA和XRD谱图特征分析[期刊论文]-化学研究与应用 2008(6) 6.李维峰.王玉蓉.杜守颖 热分析法鉴别丹参药材及其提取物[期刊论文]-北京中医药大学学报 2007(11) 7.Li Ming ZHANG.Xia LI.Yu Jie DAI Thermal Characterization and Decomposition Kinetics of Free Anthraquinones from Rhubarb [期刊论文]-中国化学快报（英文版） 2006(5) 8.张黎明.李霞.曹井国 大黄游离羟基蒽醌的TG-DTA分析[期刊论文]-应用化学 2006(9) 9.苗慧.范少华 热分析技术应用综述[期刊论文]-阜阳师范学院学报（自然科学版） 2006(3) 本文链接：.com.cn/Periodical_hxyxzz199903012.aspx

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论文发表蛋白质组数据

说明：此篇笔记系2016-2017年由克里克学院与康昱盛主办的蛋白质组学网络大课堂整理而成，侵删。该课程由上海易算生物科技有限公司CEO沈诚频博士所授。

话说，蛋白质质谱从十几年前就形成了固定的数据结构和格式。现在常用的搜库格式，比如mascot的mgf，从十年前就基本固定下来。

到目前为止，质谱界的数据格式因为仪器的不同，有几个不同的大类：

这些数据格式的扩展名有一定的差别，且原始数据里包含的内容也有所不同。具体包含哪些重要的信息，稍后我们还会详细讲到。

数据分析，最终都是为了拿到一个可信的结果。所以，我们在讲具体的分析原理之前，先得来聊聊，我们做一次高通量的蛋白质定性、定量实验，以及搜库鉴定及定量分析等步骤，对结果报告有哪些质控要求。

首先，我们做完实验，在拿到下机数据的时候，大多数小伙伴们都会把数据放到各种搜库软件中，比如Mascot或者Thermo的Proteome Discoverer，导入原始数据，设定一些搜库参数，就可以得到结果了。

但是，作为一个严谨的实验方案设计来说，在分析的过程中，是需要对自己的数据有一个前期质控的，这样可以帮助大家判断数据分析结果的可靠性。所以说，基本的质控可以帮助我们对实验结果进行一个预判。

举个例子。

我们打开一个实验的下机数据，就可以预判我们的样品中是否发生了高分子塑料的PEG污染，有没有超高丰度的蛋白，或者有没有被严重的盐类污染。这些数据都可以从原始数据的可视化视图中看到。

不同的质谱软件，打开原始数据的方式不同，但这些信息都是可见的。另外，当两次实验搜索到的蛋白数量差异比较大时，也可以从TIC图来判断其原因。此外还可以判断分离的效率，以及是否出现喷雾中断等情况。

对于蛋白鉴定的结果，或者绝大多数的搜库算法，都要求对结果进行FDR控制，以及unique peptide的控制等等。如果我们要发表这些数据，绝大多数的期刊杂志也都会要求提供这些质控的信息。

那么，问题就来了，为什么要做这样的要求呢？

事实上，我们做好了质控，就能够看到一个总的鉴定的比例。比如说像常规的定量实验，用的最多的是iTRAQ。

举个例子。

假设总蛋白数只有2446个，算是比较少的，而总的谱图数是53万张，那么它的谱图鉴定率在当前条件下是32%（有些质控软件可以直接报告谱图鉴定率，比如Scaffold），我们可以判断当前的实验并没有出现重大的问题，鉴定率不高主要是因为存在高丰度蛋白，而这个后续可以进行详细的查看。

对于定量实验，不管我们使用的是SILAC，iTRAQ还是Label Free，都需要对定量结果进行准确性控制（详细内容，后续课程还会展开讲解）。一般来说，我们需要用相应的软件和统计方法来进行质控。

经过这几步的判断之后，可以得到一个初步的结果，比如说谱图数量是否和之前的结果差不多，质量精度及鉴定率如何，高丰度蛋白的存在与否，是否受污染，分离效率如何，定量是否准确，标记效率是否ok，等等，这些信息都可以得到。这样，我们最终可以得到一个准确可靠的蛋白质组学鉴定或定量结果用于后续的分析了。

那么，如何通过查看原始数据来进行初步质控呢？

首先，我们从原始数据出发，可以看到下图（以Data-dependent-acquisiton数据依赖性扫描为例），是从色谱出来的一个LC分离得到的TIC图，其中的信号采集都是在质谱中完成的，它其实就是将色谱逐渐通过喷雾的方式进入质谱的那些信号进行逐一的扫描，然后在其中挑选高强度的谱峰进行二级碎裂。

关于LC分离，以及TIC图的详细介绍，请参考上一节课的内容：

下图就是色谱离子流图的某个瞬间。横坐标是质荷比，纵坐标是信号强度。这个瞬间进入色谱的有这样一些信号，信号强度最高的是质荷比为477.31的肽段，其他一些肽段也可以进行查看。

这是我们在打开质谱的下机数据所能看到的最直观的结果。我们需要了解的是，这只是我们所有结果的某一个瞬间，某一个scan。这一个scan是否能够反映整个结果的好坏是不确定的，所以后续我们需要进一步的展开。

对于质谱来说，在这一步会自动选择其中一个比较强的峰，比如说477，它会进行一个动态的排除，这也是Data-dependent-acquisiton的一个重要参数。就是说，在多少秒之内，这么强的一个峰如果一直反复出现的话，那么在后续的扫描过程中，我们不去再对它进行进行MS2碎裂了。

比如说如图的477.31，我们质谱仪器记录时发现前面已经对它做过二级碎裂了，那么我们就有可能选择另外一个比较弱的谱峰。比如552.80，将它进行二级碎裂。

我们再来看一眼二级谱峰，如下图，就是对我们全长的进入质谱的肽段信息进行打碎，得到相应的B/Y离子，如下图，这些在后面我们会进行详细的讲解。

下图是Thermo质谱的原理示意图（由Thermo工程师提供）。这是QE的原理图，我们先在绿色的范围内进行一次full scan的mass扫描，然后判断当前选择的离子信号强度，以及在最近的几十秒钟之内是否对其进行扫描过。

如果没有，那么在紧接着的循环过程中，我们会对之前30秒之内（假设当前的仪器速度可以达到10个MS）没有扫描过的最强的十个谱峰进行二级碎裂，那么质谱就会依次将色谱推进来的喷雾中的肽段进行依次碎裂。

这就是DDA模式基本的原理。我们的数据也是根据这样的一个过程来记录的。

如果将刚才的扫描过程二维展开，可以得到下图，看上去跟二维凝胶电泳图很像吧？横坐标是质荷比，纵坐标是保留时间，而刚才那张图横坐标是保留时间，纵坐标是强度（LC seperation图），所以，此图没有质荷比信息。

我们知道，在进入full scan的MS扫描时是有质荷比信息的。所以简单的讲，上图是将刚才的两张图的信息拼接，然后将整个下机数据所有的瞬间都进行了一个拼接，由于维度的限制，因此信号强度信息无法再展示了。

但在此图中用了颜色的深浅来表示保留时间，颜色深的就是相对信号较强的肽段。而图中的每一根小线段都代表一个肽段，小线段的长度对应着肽段的保留时间，加上横坐标质荷比的信息，因此通过这张全局纵览图，就能够看到我们这次实验分离的效果如何，有没有PEG、盐、或者其它污染，有没有喷雾中断等情况发生，这些都能在这张图中有一个大致的把握。

因此，这张图对于我们进行数据质控非常有用。不同的软件和仪器有不同的方法来提供这张图。此次举例用的图是由Peaks软件得来的。

我们可以在上图中选定自己感兴趣的部分，画一个小方框，将方框中的内容进行打开放大，就得到了下图我们存储数据的结果形式了。这是在Qual Browser里打开我们的数据看到的结果。

其实这就是将我们的模拟图转换成数据信号，储存在我们的Raw文件中，或者说进一步提取成MGF文件所用到的相关信息。

这里主要包含两大类信息：MS1和MS2的信息，也就是full scan mass和二级碎裂的信息。这两类信息的结构式是一模一样的，都是包含质核比、强度值，以及相对信号强度。

比如说794.03谱峰，相对信号强度是100，也就是在这张谱图中，这是最强的一个峰，信号强度是3558210.8。那么对于我们质谱的搜索来说，一级信息和二级信息都是需要用到的，其中一级信息是首要的，也就是图中MS1部分，是后续搜库的关键信息。而二级谱图的强度信息一般用于定量，也就是说如果不是做SILAC或者非标记定量，这些信息不是最重要的。

另外，第一栏的信息准确性也是非常重要的。比如图上红框内，我们可以得到的信息是，794.03和794.36强度大约差了1.5倍，后面的峰强度差了大约2倍，再看下红框内四个数据的质荷比相差并不大，我们的质谱仪器因此会判断这四个峰非常符合一个肽段的同位素分布（肽段同位素分段的性状，后续将会讲解）。

回到此图，794.03应该是一个肽段，后面三个数据是同一个肽段，这就是我们进行precursor识别的原理。有些时候质谱会识别错误，认为红框上一行的793.69更可能是同位素，这个就需要我们自己进行校正。

质谱在搜集信号的时候，会告诉我们794.03是一个母离子或者说是肽段的谱峰，因此在后续进行MS2碎裂的时候，会挑选这样一个谱峰，以及在质谱中我们会设定相应的窗口去打碎它。因为仅仅设定一个非常小的窗口，可能信号不够。我们会设计比如正负1.5个道尔顿的窗口，把这些信号全部采集进去进行二级碎裂得到二级信号。

现在高分辨质谱中，二级信号也会包含同位素信息，因此数据分析软件需要对这些信息进行有效的处理。

大家可以看到，这样一个例子中，软件记录的是794.03，但实际我们可以通过肉眼观察，793.69跟794.03就只相差0.33~0.34，也是一个三电荷同位素的差值（1除以0.33是3，这就是质荷比中的Z的计算原理）。两者分别的强度271万和355万差别也不是非常大，我们会判断出793.69更可能是零同位素峰（如何判断后面会再讲解）。

我们进行后续数据提取和采集的时候，也就是用了这样的信息来进行分析。我们记录的一级质谱数据，以及二级质谱对应的列表，其中最重要的是m/z和intensity，在一级质谱数据中，强度并不用于蛋白鉴定的打分，但二级质谱数据中的强度值却会被用于打分。

下篇将聊聊同位素的问题，以及如何解读原始谱图包含的信息。

全球有3500万人深受阿尔茨海默症(AD)的困扰，但目前尚无临床有效的治疗手段。为了促进AD治疗手段的发展，研究者进行了大量的遗传学研究。已有研究者通过 GWAS鉴定出许多阿尔茨海默症风险基因，但这些风险基因是如何导致阿尔茨海默症的尚不十分清楚。 全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来 ， 是一种新型的以蛋白质为中心的遗传关联研究方法，在人类遗传学研究领域具有广泛的应用前景。 2021年1月28日，国际学术期刊Nature Genetics(IF=27.603)上报道了来自埃默里大学医学院题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。该团队运用全蛋白质组关联研究(proteome-wide association study，PWAS)，将阿尔茨海默症(AD)队列 GWAS结果与人脑蛋白质组进行了整合，旨在鉴定通过影响脑蛋白丰度而导致AD风险的基因，深入了解这些基因座如何影响AD的发病机制。 1、PWAS鉴定出AD 相关重要基因 在发现阶段，作者收集到375例捐献者死后大脑的背外侧前额叶皮层(dPFC)样本，使用TMT质谱策略获得人脑蛋白质组数据。整合已有的AD GWAS结果与蛋白质组学结果，通过全蛋白质组关联研究(PWAS)鉴定出13个顺式调节脑蛋白水平的基因(图1，表1)。接下来，作者使用相同的AD GWAS数据与另一组独立的152例人脑蛋白质组数据整合分析，与前面发现的13个蛋白相比较，其中10个在PWAS阶段得到验证（表1）。 表1 AD PWAS鉴定13个重要基因 2、重要风险基因COLOC和SMR分析 为了研究调控脑蛋白的重要基因与AD是否存在因果关系，作者进行了贝叶斯共定位(COLOC)和孟德尔随机化(SMR)分析。首先，使用贝叶斯共定位(COLOC)检验发现13个基因中有9个符合因果关系。然后通过孟德尔随机化(SMR)分析，结果表明顺式调控蛋白丰度介导了这13个基因的遗传变异与AD的关联。总的来说，作者发现7个基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果关系上具有一致的结果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4个基因的因果关系在这两种分析中结果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的结果不具备因果关系(表2)。 表2 发现阶段AD PWAS中13个重要基因的COLOC和SMR分析 3、确定11个AD PWAS重要基因 通过验证队列重复和因果关系测试的结果，作者在13个通过PWAS发现的重要基因中，确定了11个与AD有因果关系的风险基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9个重要基因在PWAS阶段得到验证(表3)。 表3 总结11个AD PWAS重要基因，并证明与AD中的因果作用一致 4、PWAS结果不受APOE e4影响 载脂蛋白APOE e4等位基因与阿尔茨海默症密切相关，因此作者为了探究APOE e4是否影响了PWAS结果，从蛋白质组中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白质组图谱进行了AD PWAS。分析发现了13个与发现阶段PWAS结果一致的重要基因和6个其他基因，且所有13个基因都具有与发现阶段PWAS中相同的关联方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI测试的结果发现了与原始发现相同的因果关系证据，这些结果均表明本实验发现不受APOE e4的影响。 5、 TWAS锁定与PWAS相关基因 众所周知，分子生物学的中心法则是遗传信息从DNA转录传递给RNA，再从RNA翻译传递给蛋白质。因此，作者收集到888个欧洲个体的大脑转录组数据，将AD GWAS结果与其整合，进行了AD的全转录组关联研究(TWAS)。AD TWAS鉴定了40个基因，其FDR为p<0.05时，其基因调控的mRNA表达水平与AD相关(图2)。与蛋白质水平上鉴定出的11个潜在风险基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6这5个基因与PWAS结果相似，与AD具有关联性。(表3)。 6、单细胞测序发现细胞类型特异性 最后，作者使用背外侧前额叶皮层样本(dPFC)单细胞RNA测序数据进行分析，发现在先前确定的11个重要风险基因中，有6个基因呈现细胞类型特异性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含兴奋性神经元，而CARHSP1在少突胶质细胞中富集，CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中富集(图3)。 本文作者通过收集阿尔茨海默症(AD)患者队列，开展多中心、大样本的基因组学和蛋白质组学研究。运用全蛋白质组关联研究（PWAS）挖掘了十多个重要风险基因，这些风险基因可以通过改变大脑中蛋白质丰度进而影响阿尔茨海默症的发生，为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步治疗提供了潜在的靶标。 参考文献 [1].Wingo, Aliza P. , et al. "Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer's disease pathogenesis." Nature Genetics .