tcr期刊投稿经验

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文章题目： Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity

发表时间及期刊：2022年4月20日 发表在 Nature 期刊

影响因子： 2020/2021: 49.962

主要内容： 在小鼠乳癌模型（PyMT）发现一种新型细胞 先天性杀伤型 T 细胞 （Killer Innate-like T cell， ILTCK）。

这类细胞的特点：

1. 和传统 CD8 T 细胞一样都表达 T 细胞受 体 （T cell receptor，TCR），但其激活不依赖树突细胞（Dendritic Cell，DC），此特性使其更接近先天性淋巴细胞（Innate lymphoid cell）。

2. 不同于传统 CD8 T 细胞，ILTCK 不表达 PD-1 和其他免疫抑制受体，因此不会进入细胞耗竭状态，反而对肿瘤细胞有更强大的细胞毒性（cytotoxicity）。

3. 大部分的传统 T 细胞识别肿瘤新抗原，而 ILTCK 识别肿瘤 原生抗原 ，并且具有显著的组织驻留性（tissue residency）。

研究结果：

1. ILTCKs有一个独特的转录组

为了研究肿瘤浸润性T细胞之间的异质性，我们对来自MMTV-PyMT(PyMT)小鼠乳腺肿瘤组织的CD45+TCRβ+CD8α+细胞进行了单细胞rna测序(scRNA-seq)分析，得到5个不同的簇。主要的marker基因如下：

进一步的进行轨迹推断，我们观察到初始/最近激活的(C1)细胞和耗尽的(C2)细胞之间的大量混合(图1d，e)，反映了由慢性刺激驱动的表型变化。相比之下，αβILTCKs（C3）和增殖（C5）细胞与C1分离的距离更远（图1d，e）。在校正了“细胞周期效应”后，最近激活向αβILTCK过渡的假设轨迹仍然与最近激活到耗尽的T细胞分化途径不同(扩展数据图2a，b)。因此， C1细胞要么通过一种独特的分化途径产生C3细胞，要么不是它们的祖细胞。 高表达αβILTCK基因特征的肿瘤浸润性c3样CD8α+T细胞簇在PyMT乳腺肿瘤和小鼠前列腺癌模型(扩展数据图2c-h)以及人类结直肠癌4(扩展数据图2i-k)中重复存在， 共同表明αβILTCK分化程序代表了一种进化上保守的肿瘤引起的免疫反应。

2. ILTCKtcr可以识别未突变的肿瘤抗原

为了探究肿瘤驻留的NK1.1+CD8α+αβILTCKs与传统的PD-1+CD8α+T细胞(PD-1+T细胞)有何不同，我们获得了每个子集使用的配对tcr序列的图谱(扩展数据图3a，补充表1)。然而，来自NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T细胞的TCR之间的互补决定区3(CDR3)长度相似(扩展数据图3b)。值得注意的是，我们没有检测到NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T细胞所使用的任何TCR对， 这表明它们不是由一个共同的祖细胞发展而来的。

为了确定每个亚群的TCR的特异性，我们使用改进的TCR报告检测系统对它们对原发性PyMT癌细胞进行了反应分析(图2b，扩展数据图3c，补充表2)。33个NK1.1+αβILTCK衍生的tcr中有26个（78.8%）对异源癌细胞表现出显著的反应性(图2c)【 怎么得到的表 】，表明它们识别来自多个小鼠的癌细胞共享的未突变抗原。相比之下，没有一种PD-1+T细胞来源的TCR的反应超过了无关的OT-ITCR建立的背景水平(图2c)， 这意味着它们对个体肿瘤特异性新抗原有反应。

当癌细胞缺乏经典的主要组织相容性复合体I类(MHC-I)编码基因 （H2-K1和H2-D1） 或所有MHC-I分子的 专性亚基B2m 时，这种反应性丧失。 这表明αβILTCKtcr与它们的CD8+T细胞一样，主要局限于经典的MHC-I。

为了测试αβILTCKTCR是否识别MHC-I分子，而不管肽序列，我们使用PyMT肿瘤来源的癌细胞系缺乏内质网肽转运体TAP1，因此具有几乎无法检测到的表面MHC-I水平(扩展数据图4f)。Siinfekl肽稳定的MHC-I表达不足以激活αβILTCKTCRs(扩展数据图4g，h)， 表明这些TCRs识别特定的肽-MHC-I复合物，而不是MHC-I分子本身。

3. ILTCKs are agonistically selected

为了研究传统的CD8+T细胞是否会产生NK1.1+αβILTCKs，我们在CD8+T细胞中将内源性重排的TCR替换为αβILTCK衍生的TCR(扩展数据图5a-e)。在过继转移到携带肿瘤的受体小鼠中(图2d)后，表达αβILTCK衍生TCR的CD8+T细胞显示PD-1表达上调，而NK1.1表达不上调(图2e，f，扩展数据图5f)。此外，传统的CD8+T细胞反应需要BATF3-和irf8依赖的传统1型树突状细胞(cDC1s)启动，而肿瘤内NK1.1+αβILTCK反应独立于cDC1s（扩展数据图6）。 这些发现表明，αβILTCKs独立于次级淋巴器官中树突状细胞介导的启动，并具有与传统CD8+T细胞不同的本体论。事实上，在肿瘤中，表达αβILTCK衍生TCRs的胸腺细胞发育中，持续且特异性地产生NK1.1+αβILTCKs，而不是PD-1+T细胞 (图2g-i，扩展数据图7a-c)。因此，NK1.1+αβILTCK和PD-1+T细胞代表了两种相互排斥的细胞命运选择，在胸腺细胞发育过程中，任何一种细胞系都可能以tcr特异性依赖的方式发生。

而具有多克隆TCR库的胸腺细胞主要产生常规的CD4或CD8单阳性T细胞(图3a，b)，而含有单克隆αβILTCKTCR的胸腺细胞 只产生CD4-/loCD8-/lo细胞 (图3a，b，扩展数据图7d，e)。到目前为止，所有已知的TCRαβ+T细胞在发育过程中都在胸腺中经历了CD4+CD8+双阳性阶段。与预期的一样，肿瘤驻留的NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T细胞，而不是CD19+B细胞，被Rorc-cre等位基因一致定位，该等位基因在CD4+CD8+胸腺细胞中瞬时活跃(扩展数据图7f，g)。然而，与其他先天T细胞，如不变的自然杀手T(iNKT)细胞，由高表达的转录因子Zbtb，NK1.1+ αβILTCKs 没有命运映射Zbtb16-cre-Rosa26LSL-YFP等位基因(扩展数据图7h，我)，可能由于缺乏经典的MHC-I表达CD4+CD8+胸腺细胞。

经阳性选择后，CD4+CD8+胸腺细胞瞬时表达低水平的PD-1。相比之下，表达αβILTCK-TCR的胸腺细胞保持了较高的PD-1表达(扩展数据图7j，k)，表明其有强烈的TCR刺激的历史。事实上，33个αβILTCK衍生的TCR中有23个（69.7%）对胸腺上皮细胞皮系表现出大量的反应性，其水平超过OT-ITCR，驱动了传统CD8+T细胞的阳性选择(扩展数据图7l，数据未显示)。这些发现表明， 强烈的自身反应性驱动αβILTCK谱系承诺，类似于指定iNKT细胞和肠道上皮内淋巴细胞(IEL)命运的“激动剂”选择过程。

为了区分造血间质和耐辐射基质间在介导αβILTCK选择中的作用，我们以野生型或B2m-/-小鼠为受体，生成了TCR-“逆转录”小鼠。B2m-/-受体的胸腺αβILTCK祖细胞室未改变（扩展数据图7m），但仅在造血室B2m消融轻度减少，B2m消融显著减少（扩展数据图7n）。因此，αβILTCKs的激动剂选择信号由辐射敏感的造血和抗辐射的间质室冗余提供。

4. ILTCKs continually repopulate tumours

不断地再生肿瘤

大量携带αβILTCK-tcr的胸腺细胞共同表达PD-1和CD122(扩展数据图7j，k)，这一表型让人联想到IEL承诺的胸腺祖细胞。事实上，表达αβILTCK肿瘤tcr的胸腺细胞除了瘤内αβILTCKs外，还分化为小肠IELs，两个群体都表达CD8αα同型二聚体(扩展数据图8a-c)。在过继转移到淋巴细胞减少的肿瘤小鼠，多克隆TCRβ+CD4-/loCD8-/loPD-1+CD122+胸腺祖细胞既产生瘤内αβILTCKs，也产生肠道IELs(图3c，d，扩展数据图8d，e)。然而，在淋巴细胞丰富的小鼠中，αβILTCK和IEL祖细胞移植到肿瘤中，而不是在小肠中(图3c，d)。为了进一步探索肿瘤内αβILTCK和肠道IEL再生的动态，我们使用了Fgd5-creER-Rosa26LSL-tdTomato等位基因，其中他莫昔芬脉冲标记了部分造血干细胞26，能够稳定跟踪其后代(扩展数据图8f)。在Lin−-KIT+SCA1+骨髓干细胞中，有20%的标记效率，大约3%的胸腺αβILTCK/IEL祖细胞被命运定位，类似于成年小鼠的CD4+CD8+、CD4或CD8单阳性和iNKT细胞室(扩展数据图8g-i)。相比之下，小肠CD8αα+IELs的标记能力可以忽略不计(扩展数据图8k，l)，证实了早期播种和原位增殖是其种群维持的主要手段27。因此，肿瘤内αβILTCK室，而不是肠道IEL室，不断由胸腺祖细胞补充。

5. FCER1G的表达标志着ILTCK谱系

为了深入了解ILTCK谱系的特征，我们将肿瘤浸润性NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T细胞与其各自的胸腺祖细胞进行了比较(扩展数据图9a)。在αβILTCK祖细胞中上调但在成熟祖细胞中被抑制的基因在与抗原刺激相关的基因中富集，包括Tox-Pdcd1程序(扩展数据图9b，补充表3)，反映了激动剂选择事件。αβILTCK祖细胞中Lat和Cd2的下调可能会抑制TCR信号传导，使成熟的αβILTCKs不容易被耗尽(扩展数据图9c，补充表3)。值得注意的是，编码许多NK受体和信号分子的基因在αβILTCK祖细胞中表达上调(扩展数据图.9d，补充表3)，并在成熟的NK1.1+αβILTCKs8中保持高表达。相比之下，与末端效应分化和组织驻留计划相关的途径，包括Gzmc、Itga1和Itgae，可能是通过响应局部肿瘤微环境特异性信号而获得的(扩展数据图9e，补充表3)。

虽然承诺的αβILTCK祖细胞的过继转移持续产生NK1.1+αβILTCKs，但仍有相当一部分是NK1.1−细胞(图3c)。这不太可能是αβILTCK祖细胞之间预先存在的TCR异质性的结果，因为表达单克隆TCR的胸腺细胞也产生了NK1.1−和NK1.1+亚群(图2g-i，扩展数据图7b，c)。与PD-1+T细胞相比，NK1.1-细胞在转录上更类似于NK1.1+αβILTCKs(扩展数据图9f)，但它们在胸腺αβILTCK祖细胞中富集的转录本表达更高，包括Pdcd1（补充表4）。与终末效应分化相关的基因，包括Gzmc，在获得NK1.1时共同上调（补充表4）。因此，NK1.1标记激活了αβILTCKs，可能不能识别肿瘤中所有的αβILTCK细胞谱系。

scRNA-seq实验显示，在小鼠的癌症模型中，Fcer1g在转录定义的αβILTCK簇(C3)中存在差异表达(扩展数据图。1,9g，h)，并标记了一个在结肠直肠癌患者的肿瘤组织中与小鼠αβILTCKs转录相似的C3亚群(扩展数据图。2i–k, 9i).这些观察结果表明，Fcer1g可能是一个保守的αβILTCK谱系定义标记。事实上，FCER1G蛋白已经上调承诺PD-1hiCD122hi胸腺αβILTCK祖细胞，但不是在CD8单阳性细胞，并继续表达肿瘤浸润NK1.1+αβILTCKs而不是PD-1+T细胞(扩展数据图9j，k)，表明FCER1G具体和稳定标记细胞致力于αβILTCK血统。

在CD4−CD8α−TCRβ+CD1d−NK1.1−胸腺细胞中，FCER1G+CD122+群体表达高水平的PD-1，缺乏颗粒酶B(GZMB)表达，表型与CD122和PD-1共同表达的αβILTCK和IEL祖细胞相同(图4a，b)。在肿瘤浸润性T细胞中，FCER1G+CD122+群体仍然是CD4−，其中大多数上调CD8αα同型二聚体(扩展数据图9l，m)，并且一致缺乏PD-1的表达(图4a，b)。值得注意的是，FCER1G+CD122+T细胞中同时含有NK1.1+GZMB+/−αβILTCKs和它们未成熟的NK1.1−GZMB−前体(图4a，b)。因此，FCER1G的表达可以充分识别肿瘤浸润性αβILTCKs，而不管其激活状态如何。

在结肠癌患者中，FCER1G+TCRβ+细胞也很容易在肿瘤组织中检测到(扩展数据图9n)，其共受体表达谱与小鼠相似(扩展数据图9n，o)。FCER1G+T细胞相对于邻近的正常结肠在肿瘤组织中富集(图4c，d)，与PD-1+相比，它们表达了更高水平的GZMB(图4e)。总的来说，这些发现确定了FCER1G作为αβILTCK谱系定义标记，并证明αβILTCK程序在小鼠和人类中代表了一种进化上保守的肿瘤引起的免疫反应。

6.ILTCK可被设计用于癌症治疗

与之前的研究表明NK1.1+αβILTCKs严重依赖于促炎细胞因子IL-15相一致，我们在缺乏Il15的小鼠中观察到FCER1G+CD122+胸腺αβILTCK祖细胞几乎完全缺失(图5a，b)。因为IL-15在两者中都有表达淋巴组织和非淋巴组织，驱动肿瘤内αβILTCKs的扩张和激活的IL-15的确切来源尚不清楚。在造血细胞系中消融Il15并没有损害肿瘤引起的αβILTCK反应（数据未显示）。值得注意的是，与健康的乳腺组织相比，转化的乳腺上皮细胞中IL-15的表达明显增加(图5c)。IL-15在结肠癌患者的肿瘤上皮细胞中也很容易被检测到(扩展数据图10a)，而FCER1G+的频率，而不是PD-1+，T细胞与IL-15水平呈正相关(图5d，扩展数据图10a，b)。

为了研究癌细胞表达的IL-15是否调节αβILTCK反应，我们使用了S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠，这些小鼠中Il15在转化中缺失，但在健康的乳腺上皮中没有缺失(扩展数据图10c，数据未显示)。S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠的胸腺FCER1G+CD122+αβILTCK祖细胞水平相似(图5e，f)。值得注意的是，与对照组相比，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠中肿瘤浸润性αβILTCKs明显减少，而残留的αβILTCKs中NK1.1和GZMB的表达明显减少(图5e，f)。值得注意的是，与野生型对照组相比，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠表现出加速的肿瘤生长(图5g)。这些发现表明，ILTCKs可以感知癌细胞来源的IL-15，用于癌症免疫监测。

值得注意的是，IL-15足以在胸腺αβILTCK祖细胞中诱导NK1.1和GZMB的上调，以及伴随的PD-1的下调(扩展数据图10d)。为了测试异位激活IL-15信号是否在过继转移的αβILTCK祖细胞可以抑制肿瘤的发展，我们从Ubc-creER-Rosa26LSL-Stat5b-CA/+小鼠中纯化胸腺αβILTCK祖细胞，其中他莫昔芬诱导转录因子STAT5B(STAT5B-CA)的表达，主要协调IL-15信号下游的转录程序31(扩展数据图10e)。在过继转移到淋巴细胞缺陷的肿瘤携带PyMT小鼠后，STAT5B-CA的诱导表达导致转移细胞扩增60倍，四周内NK1.1和GZMB均匀上调(扩展数据图10f-i)。重要的是，与对照组αβILTCKs或无细胞转移的小鼠相比，接受STAT5B-ca武装αβILTCKs的小鼠表现出明显的肿瘤生长抑制作用(扩展数据图10j)。

当过继转移到充满淋巴细胞的PyMT宿主时，STAT5B-ca武装的αβILTCK祖细胞很容易定植肿瘤组织，并经历了强大的扩增和效应分化，导致肿瘤生长减少(图5h-j，扩展数据图10k)。相比之下，过继转移的STAT5B-ca武装的胸腺CD8单阳性T细胞没有移植或分化，可能是由于肿瘤反应性克隆的频率较低，并且预期肿瘤生长没有改变(图5h-j)。因此，αβILTCK中的IL-15信号轴可以成为开发癌症治疗方法的一个强大的和可利用的底物。

Discussion

在这项研究中，我们建立了FCER1G+αβILTCK程序，作为一种独特的和进化保守的肿瘤诱导的T细胞反应，并确定癌细胞来源的IL-15是其抗肿瘤作用的必要和充分驱动因素。由于FCER1G为多个NK受体提供了必要的激活基序，其在胸腺αβILTCK祖细胞中的早期表达可能增强其在肿瘤组织中NK受体上调时效应功能的快速获得。虽然FCER1G也特异性地标记了人类肿瘤浸润性αβILTCK样细胞的一个亚群，但在部分循环的人CD8+T细胞中，延长IL-15暴露可以诱导FCER1G32。可以想象，FCER1G的表达在人类αβILTCKs中可能比在小鼠αβILTCKs中更动态地调控。另外，FCER1G可能标记除人类αβILTCK之外的其他谱系，其解决方案需要进一步的研究。尽管广泛表达肿瘤反应性tcr，但il-15激活的αβILTCKs8的细胞毒性是不可必要的。

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基因重排在儿童急性T淋巴细胞白血病中的表达模式特点中国循证儿科杂志在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)中,T细胞ALL(T-ALL)占10%～15%,其早期诱导死亡率高,缓解后易复发,预后明显较前体B细胞ALL差[1]。定量监测微小残留病(MRD)水平有助于精确评估ALL患儿的复发风险,指导治疗方案和化疗强度的调整,实施个体化精准治疗[2]。免疫球蛋白(Ig)和T细胞受体(TCR)合称淋巴细胞抗原识别受体,在干细胞向淋巴细胞分化过程中,Ig/TCR原先分隔的胚系基因片段V、(D)、J发生重排,所形成的连接区序列可作为肿瘤特异性的标志来追踪MRD[3]。Ig/TCR基因重排模式在T-ALL与B前体ALL中不同,T-ALL中MRD水平及其对预后的意义与B前体ALL相比也有一定的差异[4]。本研究采用欧洲BIOMED-2协作组提出的标准化Ig/TCR基因重排PCR扩增体系[5,6],对儿童T-ALL初诊时抗原受体基因重排进行检测,以获取患儿特异性Ig/TCR基因克隆性重排的基因序列信息,为检测MRD提... (本文共6页) 阅读全文>>权威出处： 《中国循证儿科杂志》N-甲基亚硝基脲诱导胸腺淋巴瘤TCR基因重排分析中国比较医学杂志N-甲基亚硝基脲诱导胸腺淋巴瘤TCR基因重排分析@黄榕芳$福建医科大学福总临床医学院$南京军区福州总医院病理科!福州350025@余英豪$福建医科大学福总临床医学院$南京军区福州总医院病理科!福州350025@李博$南京军区福州总医院临床遗传与实验医学科!福州350025目的探讨N-甲基亚硝基脲(MNU)诱导的小鼠胸腺淋巴瘤的... (本文共1页) 阅读全文>>权威出处： 《中国比较医学杂志》急性粒细胞白血病TCRγ基因重排的检测及其意义青岛大学医学院学报T细胞抗原受体 (TCR)基因重排的研究 ,对深入探讨淋巴增殖性疾病的性质有重要意义。但有报道 ,少数急性粒细胞白血病 (AML)病人也存在着TCR基因重排 ,此即AML中的序列失真现象[1] 。越来越多的研究发现 ,这种有TCR基因重排的AML病例有其自身的特点。因而将有TCR基因重排的AML病例作为一类特殊的亚型进行研究 ,对了解这部分白血病的细胞起源、检测微小残留白血病 (MRD)及指导治疗都有重要意义。但是国内至今尚缺乏关于TCR基因重排在AML病人中表达的大宗病例研究。为此 ,我们对 85例成人及儿童AML病人的骨髓DNA进行了TCRγ基因重排检测 ,并探讨了TCRγ基因重排的AML病人的临床特征及其预后。现将结果报告如下。1材料和方法1 .1标本采集与处理85例来自 1994年 10月～ 1999年 11月在青岛大学医学院附属医院、附属市立医院和第二附属医院内科及儿科确诊的病人 ,男 4 6例 ,女 39例 ;年... (本文共3页) 阅读全文>>

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目前治疗癌症主要有4种方法：1、手术、放疗和化疗。在人类与癌症的斗争中，手术、放疗和化疗一直被认为是治疗肿瘤的“三驾马车”。手术和放疗只能解决局部问题；化疗虽是一种全身治疗，但目前因为受各方面条件限制也不可能杀灭所有癌细胞，而且放、化疗还能对人体造成严重损伤而且易于导致继发肿瘤。2、癌症的分子靶向治疗。癌症的分子靶向治疗包括“靶向基因-病毒治疗”、“靶向肿瘤单抗治疗”与针对信号转导通路的靶向药物，如治疗CML的依马替尼(STI571)等。3、癌症免疫治疗。肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞，被认为是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。4、“精准医学”肿瘤治疗。精准医学（Precision Medicine）是随着基因组测序技术的快速进步，以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的。它是一种以个体化医疗为基础的新型医学概念与医疗模式。

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我是怎样发明免疫助衡疗法的2017-08-27 王立海 天使九九医学研究所仅以此文纪念我的母亲逝世14周年我做梦都不曾想过我会走上研究癌症之路。然而生活却是这样的富有戏剧性，在我父母先后罹患癌症之后，我意外的发现了可以迅速提高患者免疫力抑制住癌细胞的药物。说实在的，当初连我自己也不敢相信这会是真的。事情还得从18年前说起：一九九九年七月末母亲被确诊为直肠癌，全家人为此焦急万分，八月初母亲做了直肠切除保肛手术，主刀的是当地有名的外科专家，病理切片显示未见淋巴转移，全家人为此而庆幸。接下来的化疗也很顺利，母亲并未出现严重的毒性反应，身体很快恢复了正常，我为母亲的康复而高兴。默默地祈祷她老人家能有一个幸福快乐的晚年。两年很快过去了，生活象往常一样平静，然而不幸的事情又发生了，2001年3月初父亲被确诊为肝癌，医生说已是晚期手术已经没有意义了。2001年6月2日癌魔夺去了父亲的生命，当我从北京赶到父亲的病塌前时，父亲已奄奄一息，我望着父亲原本高大肥硕的身驱竟被癌魔折磨得形同枯蒿，顿时泪如泉涌，癌症啊，你为什么竟是如此的残酷，面对着你，我们只有无奈，眼睁睁的看着自己的亲人痛苦的离去。一九七四年姥姥死于肝癌，一九八七年大舅死于肺癌，这几十年中癌症的魔手不断地伸向我的一个又一个亲人，他们都是清贫辛苦一辈子的老实人，到该享清福之时却过早地离开了人世。 父亲去逝后，我更加担心母亲的身体，到处求医问药，凡是有关癌症治疗的新方法与新药我都要问个明白，同时脑子总是不知不觉地思考有关癌症问题，并常常突发奇想，设想一些治疗癌症的方案，当时自己也认为这只不过是胡乱猜想而已。有一天我在一个杂志上看到这样的一段报道：有些癌症患者经过高烧之后肿瘤会自然消退。有的癌肿消失者则是发生在突然发生了一次过敏反应或患病毒性疾病之后。如1893年，法国一次流感过后，有的白血病人出现了自发性缓解。 这段报道对我启发很大，但最终决定我发明免疫助衡疗法的思想基础是我在长期从事证券市场分析与实践过程中所形成的物极必反盛极必衰的这一中国古典哲学的思维方法。正像家里人所担心的那样，母亲的癌复发并转移了。2002年1月份复检显示母亲直肠手术吻合口处发现了癌细胞，肝肺部均出现了转移灶。听到这一消息我两腿觉得发软，因为我无法再承受失去母亲的痛苦。母亲一生坎坷，少年丧父，因战乱流离失所。上个世纪六十年代随父亲下放农村经受了不尽的苦难。记得小时候夜梦醒来常常看到的是母亲躬身劳作的身影。母亲以她瘦弱的身躯支撑着当时贫穷的家境。母亲是个勤劳善良的人，记得七十年代初，每逢青黄不接的季节，家里常常断粮，母亲用她那灵巧的手采摘槐树花，甘薯叶，做成菜饽饽，全家人常常以此糊口度日。记得一次一个远方的亲戚来借粮，母亲把仅有的40斤玉米借给了他，而我们自己家里只能用以甘薯树叶充饥。我决心就是走遍天涯海角也要治好母亲的病，2002年大年三十那天，我和哥哥带着母亲踏上了漫长的求医之路，这也是我一生中所做出的一次最糊涂的决定，因为我心中很清楚母亲的病是无法治愈的，然而带着母亲能够康复的梦想，带着一个儿子对母亲无限的爱，我穿梭于北京、天津等大城市之间，凡能偿试的药物几乎都用过了，甚至多次上过江湖郎中的当，最后耗尽家中所有的积蓄并欠下了债务。然而所的努力都化作了泡影，癌细胞迅速地在母亲驱体中扩散。二OO二年九月母亲出现了肠梗阻，不得不施实造漏手术，手术后母亲的身体每况愈下，整个上腹部长满了像砖头一样硬的肿块，四肢肌肉迅速消瘦，癌细胞无情地吞食着她的生命。为了照顾母亲我辞去了在京城的工作，日夜守护在母亲的病床前。二OO三年三月初母亲病情开始恶化，氨酚待因已无法控制住她的疼痛，母亲要求安乐死，在她的枕头下我发现了她早已准备好了的自杀药物，此情此景我肝胆欲裂，我抱着已骨瘦如柴的母亲泣不成声……接下来是一支又一支的吗啡，先是12小时注射一次，最后是半小时注射一次，最后吗啡对她也失去了止痛效果，在万般无奈的情况下，经哥哥同意，一个从来没有学过医的我按照我原来的设想，将三支针剂药物注射进了母亲的肌体，四天以后奇迹出现了，母亲不痛了，并开始进食且食欲大增，我异常兴奋，认为母亲有救了。然而母亲那时肝肺已长满了肿瘤并出现了严重的腹水、全身性浮肿肝肾功能已开始衰竭，四个多月后，2003年8月5日母亲还是因肝昏迷去世。我送走了母亲，但母亲的音容却久久难以忘怀，母亲临终前那求生的目光总是在我眼前恍动，一个声音似乎总是在呼唤我要我继续探索下去！2003年8月中旬，我买来两只家兔以验证这种药物的毒性，我采用每天逐级加大剂量方法，给两只兔子注射这种药，一个月后未见兔子有明显的发蔫或其它不适症状作用。后来在我患牙龈炎时又将这种药物注射进肿痛的牙龈部位，大约四小时之后牙龈炎在出现了瞬间疼痛加重脓肿破裂后即刻痊愈。据此我得出了这样的结论，这种药具有推高免疫力的作用，同时没有严重的毒副作用。2003年9月末，我在一家诊所的帮助下，将这种药物注射进一名已发生转移的晚期宫颈癌患者的肌体，四天后与我母亲同样的奇迹出现了，病人不痛了，当时患者的癌痛已经到了用可待因无法控制程度。2004年1月一个晚期乳腺癌患者接受了我的治疗，这位32岁的少妇右乳有约5x125px的肿块，当时已出现严重疼痛，但拒绝手术放化疗，用药一周后她的疼痛完全消失，四年后再检查肿瘤完全消失，这位患者现在依然健康，不仅家庭幸福而且事业有成。2005年12月我在北京创立了北京万仁达肿瘤研究所（后更名为北京天使九九医学研究所），开始了漫长的肿瘤免疫治疗的研究与实验之路。在家人的不理解、亲友及同学怀疑的目光之下，我苦苦的坚持着。可能多数人都会想，你可以治愈癌症你不很快就发了吗？然而事实上却是，很多不了解你的人以为你是子，而很多了解你的人以为你是疯了在异想天开。原来我偶尔还跟家人和亲友聊聊这方面的事，可当我看到他们总是一脸疑惑，后来我就干脆不再跟他们提及此事了 。2009年我把根据5年多治疗的病例的疗效与以及这些病例在治疗过程中的病症进展特征结合现代免疫学研究成果提出了免疫角色转换假说，先后投稿于国内两家著名肿瘤生物治疗杂志。这个假说认为，免疫应答的过程实际上是病原物与免疫力在机体中的角色转换过程，即病原体（包括癌细胞）的免疫原性唤起人体免疫力对其从相对力量不足的抵抗到完全占领上峰的掌控角色转换的过程。虽然西医的很多疗法诸如用抗生素治疗炎症等，其结果实际上也是帮助患者实现了上述两者的角色转换，但很多时候现代医学并未认识到这一转换过程，未能认识到抗生素治疗的最终结果必须是帮助患者实现两者的转换才能实现炎症的治愈。因此改变患者免疫力与病原物的力量对比才是治疗炎症性疾病的关键。如果我们避开因癌细胞与正常细胞在生物学特性上高度相似、几乎没有可能研发出像抗生素杀灭病原物一样的针对性药物这一难题，依靠药物迅速推高患者免疫力改变患者免疫力与病原物之间力量对比，以期达到患者免疫力对其对肿瘤的完全掌控，则将可能实现患者带瘤长期生存甚至根治的目的。但遗憾的是俩家杂志社都没有采纳我的稿件，最令人可笑的是其中一家杂志的审稿人在与我讨论稿件的内容时竟然回答不出我的提问，说她不懂免疫学，找来她们的领导来回答，我真不明白既然她不懂怎么还有权利决定退回我的稿件。十几年的临床经验使我确信，免疫角色转换假说必将成为人类治疗癌症的全新的思路，我们发明的免疫助衡疗法与现代微创医疗结合将成为人类治愈癌症的一条可行途径。今年8月5日是母亲逝世14周年，我的这项因她而起的研究也已经坚持了十四年，十几年来的心酸困苦楚难以言表。我知道我未来推广之路艰难而漫长，唯有摒弃金钱名利的诱惑，以虔诚献身的无私精神才能完成这一非常之事业，也只有这样才能不辱使命，告慰母亲的在天之灵。

期刊投稿经验

首先，可以通过百度、谷歌、360、搜狗等搜索引擎来检索目标期刊杂志。

最常用的方式，莫过于使用“期刊名”+“投稿方式”或者“联系电话”等方式来查找相关期刊的联系信息。这种方式的最大的好处就是可以查询到海量的目标期刊信息，我们可以经过筛选和不断的确认来最终定位我们的目标期刊。但这种方式的缺点是比较耗时费劲。

其次，中国知网、万方、维普等三大数据库平台不仅收录了大量的期刊杂志的全文，同时，也对收录期刊进行了整理和归类，部分期刊的联系方式可以在这些平台上找到。有的期刊如果找不到联系方式，可以在检索这类数据库时，使用组合查询。

例如“中国远程教育”+ "投稿"的形式，获取能查到期刊发布的投稿通知。此外，如果学校购买过知网的数据库，可以通过浏览目录页面的形式，找到相关期刊杂志的杂志封面、封底及目录页。具体请参见百度经验篇：投核心期刊的投稿指南。

这种方式的优点就是查到的信息准确，一般不要筛选，查到了就没有什么问题。

注意事项：

无论通过哪种方式查到了期刊的联系方式和投稿方式，当我们有幸被录用的时候，切不可掉以轻心。特别是投出后没有多久就收到录用通知，并且让我们几天之内就要汇款的时候，千万长个心眼，一定要找杂志社官方电话进行确认。

1投稿中遇到的问题我个人认为，现在的中文学报文章都不怎么好：1.投稿周期长、关系稿多，还收很贵的版面费，不合算；2.同样影响的外文期刊，不收版面费；3.要投中文稿件，英文摘要要写好，中文表达要清楚，只要说明白自己做的是什么、为什么这么做、得到了什么结果、同国内外同样工作的比较情况，引用本刊的文章。

2投稿论文注意事项，规范点能提高命中率正确掌握论文写作的基木要求及规范化，并注意选择对口的专业期刊投稿，且遵循所投刊物的格式要求，再加上导师能对论文严格把好质量关，则可避免因投稿后反复退修而耽误了论文发表的时间，又可减少稿件在初审阶段就被退稿的可能，从而提高论文的录用率。1.文章超过8页，这不好，因为中文杂志页数有限制，不希望单篇文章太长2.另外题目不醒目，缺乏对审稿人的吸引力3.在实验现象的描述中缺乏对不同条件下不同实验现象的强烈对比4.在现象解释中图太小，另外引用太多，看不到作者自己的独特看法大家要尽量避免呀！

期刊经济投稿经验

《生态经济》北大核心期刊投稿经验分享 ★★★★☆ 审稿周期在 45-55 天，一般过了 60 天没消 息就可以改投了，不会放送退稿信息，中 间不会经历任何退修，要录用直接会发录 用函。 编辑部态度一般，电话经常占线， 录用之后按时缴纳版面费，版面费较贵， —般都在 5000 左右，我是最后版面 8 版 45 00, 只是一个北核算是比较贵了，录用后 排版后续编辑会退修校对两次，就出版 了，出版周期较长，大概需要 7-8 个月。 基本上文章与生态环境相关的，有基金， 写作比较规范，模型难一点，创新一点就 能发，本科生第一作者也可以发。

可以在一些相关的经济论坛中投稿。

经济期刊投稿经验

期刊简介: 《技术经济》（月刊）创刊于1982年，是由中国科学技术协会主管、中国技术经济研究会主办、清华大学技术创新研究中心协办的全国一级学会的学术期刊。 主要栏目有：区域技术经济、产业技术经济、技术经济理论、技术经济分析、技术创新理论、技术创新管理、技术管理、创业管理、可持续发展、可行性研究、项目管理、价值工程、学科发展与研究生培养论坛、教学研讨等。投稿经验: 该期刊审稿速度较快，但是初审会进行重复率检测，超过10%就会拒稿，建议投稿前自行检测重复率。 第一次投稿是2019年9月，在11月左右收到退修通知，修回后，大概过了一个月，再收到退修，修完后，不久就录用了，通知版面费三千多，然后六月份出版。 周期较长。每年到年底的时间会变慢很多，暑假之前可能会快很多。 更多投稿经验分享，关注【学术发表指导中心】获取～

《教育与经济》南北双核心投稿经验分享☆☆☆☆☆2019 年 1 月 30 日投稿教育与经济， 3 月 19 日进入外审，由于有 1 个专家意见迟迟没 有反馈，在咨询编辑后，改送了另一个专 家， 6 月 20 日收到两个外审专家的评审意 见， 7 月 8 日修改好后反馈给编辑部并进入 复审状态。不巧的是，正好赶上暑假期间 编辑部放假，迟迟没有审理，直至 9 月 10 日才收到复审退修意见， 9 月 11 日返回修 改稿并进入终审，期间多次打电话咨询编 辑，但由于主编并未回复，编辑也无法给 出准确答复。在经历了忐忑的二个多月的 等待后，终于 12 月 9 日收到校对稿，通知 录用。客观来说，《教育与经济》虽然终 审速度有些慢，但编辑态度很好，非常负 责认真，也理解作者的不易，主动帮忙跟 主编推荐。