本庶佑论文发表

本庶佑论文发表

北京时间10月1日，2018年诺贝尔生理学或医学奖的最终结果在瑞典卡罗林斯卡医学院颁布揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”所做出的贡献。

本世纪以来，算上少数后来取得美国国籍的日本科学家，获诺贝尔奖的日本科学家已有18人，相当于每年诞生一位诺贝尔奖得主。2001年，日本政府在当年的第二个科学技术基本计划中提出，“要在50年内拿30个诺贝尔奖”。在提出这一目标前，在诺贝尔奖的百年历史中，日本仅有9位得主。如今，日本政府提出的“50年30个”的目标已经实现大半。

仔细观察不难发现，日本人近年来连续获得诺贝尔奖的原因可以归结为三点：一是日本对基础研究长期稳定的支持；二是常存的危机意识；三是对培养年轻科研人才的重视。这些也是值得中国科研界学习借鉴的地方。

诺贝尔科学奖主要颁发给基础科学领域的重大原始创新性成果，而基础研究成果从出现到获得高度认可通常需要相当长时间。日本文部科学省公布的数据显示，20世纪40年代以来，全球诺奖得主取得诺奖研究成果的平均年龄是37.1岁，而他们获奖时平均年龄是59岁，从出成果到得奖平均等待22年。本庶佑从上世纪70年代就开始研究免疫抗体，他的主要成果是1992年获得的，从出成果到得诺奖等待26年。

因此，那些追热点、快出成果的急功近利式研究也许会有很多论文发表，但可能永远获不了诺奖，因为是建立在别人研究基础上。现年76岁的本庶佑获奖后在记者会上表示，希望他这次得奖能够进一步加速基础医学领域的发展，给从事基础研究的研究人员带来勇气。他说，基础研究非常重要，但研究成果要回馈社会耗时较长，期待社会能够更加宽容地对待基础研究。

令人印象深刻的一点是，虽然近些年来诺奖大丰收，引起世界瞩目，但日本各界却居安思危，时刻保持危机意识。日本政府每年都会发布一份《科学技术白皮书》，总结日本的科研实力和存在的问题，并与全球主要国家进行比较。近年来，《科学技术白皮书》多次声称，日本科技创新力正出现衰退。

2018年度《科学技术白皮书》提到，在世界主要科研大国中，只有日本研究人员发表的论文数量减少，从最高年份2004年的约6.8万篇减少到2015年的约6.2万篇；全世界引用次数排名前10%的高质量论文中，日本占比从世界第4位降至第9位；在政府科研预算方面，日本2018年的投入只是2000年的1.15倍，在世界主要科研大国中增长最少。

现在在日本理化学研究所从事的是医学免疫学方面的研究(对，就是两年前小保方事件的那个所)，有过微生物研究的经验。所以本答案是从事免疫学研究接触到的相关的生物学研究来做个评价。然而题主所说的生物学，本人的理解指的是生命科学，所以本答案是针对日本的生命科学研究在国际处于什么地位来做解答。答主能力有限，答案难免有偏颇。关于前半个问题，我认为日本的生物学研究在国际处于不可被忽视的水平。相对于欧美的生物学研究，日本的生物学研究在重要性和贡献度上都比不上欧美。从数量上来说，非常多的重要的基础生物学发现还是欧美科学家贡献的。但是凭着日本人的匠人精神，日本科学家在生物学方面也有很多的重要的发现。本人只能以免疫学举例，例如发现 IgE 的石坂公成，发现免疫球蛋白类型转换(Immunoglobulin class switching)重要因子 AID 的本庶佑， 发现白介素-6(IL-6)的岸本忠三，发现了干扰素 b(IFN-b)的谷口维绍。这几位的发现都带动了免疫学界的一个领域甚至整个免疫学界的发展，在日本免疫学界被认为很有可能得到诺贝尔奖的。在我不太了解的生物学的其他领域肯定还有类似的例子。所以从重要的贡献来说，数量上来虽然比不上欧美国家，但是日本科学家的发现却是不容忽视的，这也就决定了日本生物学研究的国际地位。从大型的国际学术会议的委员构成上，我们也能从一个侧面看出日本生物学研究测国际地位。你总是能在组委会名单里发现几个日本研究者的名字，在免疫学的国际大会上这一比例会很高。当然中国本土科学家的名字越来越多，说明了中国的研究水平在不断的提高。这次获奖的大隅教授隶属于日本分子生物学会(The molecular Biology Society of Japan)日本分子生物学会 。此学会发源于上世纪 70 年代前期。日本近代的生物学应该说是从 70 年代略前开始的。在网上想找一份客观的数据来说明一下 70 年代以后的日本生物学发展，但是没有找到适当的资料，只找到一份日本文部省科学技术政策研究所 2010 年 7 月发布的[科学技术指标 2010]的调查资料。拿里面的一些数据来讨论一下。下图是说明世界主要国家对于所有学科的科技论文发表的相关度和贡献度。(图中美国数据参照右轴，其他国家左轴)从左图里可以看出从 82 年以后日本(红线)对于科技论文发表的相关度不断上升直到 2000 年后略超英国(浅紫实线)，而后被中国(橙色线)超越。而从右图的贡献度从 82 年开始上升，95 年左右超越英国，在 2005 年左右被中国超越。这张图统计的是所有学科的论文，并不能说明生命科学的贡献度。所以再取一张所有学科发表论文比例的图。上图中可以看到基础生命学科的论文比例在 1981 年到 2009 年之间略有下降，没有太大变化。假设日本的所有学科对于世界的贡献度在所有时期都是相同的，那结合这两张图可以得出日本基础生命科学对于世界整体的贡献是在提高的。这一假设实际是不成立的，但是因为没有具体的统计数据，所以只能这么估算了。但是也可以从另一个角度来分析，图中的临床医学论文比例从 1981 年的约 10%上升到了约 20%，说明了日本临床医学研究的迅速发展。我们都知道临床医学研究的发展源于基础生命科学的发展，所以可以推测日本基础生命科学的快速发展是在 1981 年到 1990 年之间。因为 1990 年之后的临床医学论文比例加速增长。那么也可以推测日本基础生命科学对世界的贡献度可能是提高的。然而 2000 年之后日本科学界对于世界的贡献度降低，同理也可以推测现在日本基础生命科学对世界的贡献度是不段降低的。论文的贡献度从一个侧面反应了国际地位和水平了。以上结论是根据数据做出的推测，并不代表实际的情况。各位仅作参考。以下是资料里对学科的定义。题主的后半个问题非常大。要想全面的解释这个问题有一点难度，牵扯面也非常广。答主分为以下四点来进一步分析。而且以论述生命学科为主。研究经费分配使用情况日本科研机关研究氛围生命科学发展背景日本生命科学发展背景科学相关的诺奖主要是都是颁发给基础科研成果的。这一部分的研究的经费主要都靠政府预算支持。

因为之前的诺贝尔奖都容易帮发给死人，因为对于前人我们还不能去理解

诺贝尔奖的获奖成就很多都是多年前的科学发现，坚持将奖项颁给取得了让人们心服口服的成就的人。诺贝尔奖对科学发现不急于颁奖的理由是实践是检验认识真理性的唯一标准.

本庶佑发表论文

说明了，可能是笨蛋们在一些研究项目上付出的努力很厉害。

因为他们在一些方面的研究突破很大。所以就会成功了。

日本人在物理方面努力而深入地工作。又有一个日本人获得了诺贝尔科学奖。日本京都大学教授本庶佑凭借其对癌症免疫疗法的贡献，于1日与美国同行詹姆斯·埃里森分享了2018年诺贝尔生理医学奖。自本世纪以来，已有18名日本科学家获得诺贝尔奖，这相当于每年都有一名诺贝尔奖获得者诞生，其中包括少数后来获得美国公民身份的日本科学家。仔细观察日本，不难发现日本人年年获得诺贝尔奖，这离不开日本对基础研究的长期稳定支持、其持续的危机感和对培养年轻科研人才的重视。

诺贝尔科学奖(Nobel Prize for Science)主要授予基础科学领域的重大原创性和创新性成果，基础研究成果通常需要相当长的时间才能得到高度认可。日本教育、文化、体育和科学省公布的数据显示，自20世纪40年代以来，全球诺贝尔奖获得者获得诺贝尔研究成果的平均年龄为37.1岁，而他们获奖时的平均年龄为59岁，从成就到获奖的平均等待时间为22年。

自20世纪70年代以来，本庶佑一直在研究免疫抗体。他的主要成就是在1992年获得的，从这一成就到诺贝尔奖，他已经等了26年。因此，那些追求热门话题并产生快速结果的研究可能会发表许多论文，但它们可能永远不会获得诺贝尔奖，因为它们是基于他人的研究。获奖后，76岁的本庶佑在新闻发布会上说，他希望该奖项将进一步加快基础医学的发展，并给从事基础研究的研究人员带来勇气。他说，基础研究非常重要，但是要把研究成果归还给社会需要很长时间，社会应该对基础研究更加宽容。

令人印象深刻的是，尽管诺贝尔奖近年来大获全胜，吸引了全世界的关注，但日本各行各业都为和平时期的危险做好了准备，并时刻保持危机感。日本政府每年发行《科学技术白皮书》，总结日本的科研实力和存在的问题，并与世界主要国家进行比较。近年来，《科学技术白皮书》一再声称日本的科技创新正在下降。日本的另一个担忧是，缺乏对年轻研究人员的培训和支持导致年轻日本人倾向于远离科学研究。

免疫疗法的概念兴起，好像也就是这几年的事而已，国际大药厂纷纷在争抢的免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂、热议的CAR-T疗法，让大众把视线聚焦到这种潜力无限的「新兴」疗法上。

其实，免疫疗法并不是什么「新兴」的概念，在癌症的治疗史上，免疫疗法已经有百年以上的经验基础，实际上，应该是免疫疗法而不是放疗，才是第一个「非手术」的癌症疗法。

初生之犊William Coley

1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17岁少女，在旅行中，意外弄伤了手臂，没过几周，她受伤的手开始肿胀，而且异常的疼痛难忍，于是只好来到医院求诊。为她看诊的医生名叫William Coley，1888年才从耶鲁大学毕业，之后在哈佛医学院进修，同时在医院做实习外科医生，1890年，他才刚刚开始在纽约癌症医院（后来的纪念史隆·凯特琳癌症研究中心，MSKCC）开设门诊。也就是说，Elizabeth可以算是Coley执业以来的第一批病人。

Elizabeth肿胀疼痛的症状，看起来很像是外伤感染了，于是Coley给她做了个病理检查。检查结果却出人意料之外，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了软组织肉瘤（soft tissue sara, STS），而且肿瘤已经侵袭到骨骼了。

在那个放疗化疗都没出现的年代，这就是绝症，除了手术截肢毫无办法，Coley截掉了Elizabeth的右前臂，试图阻止癌症扩散，然而为时已晚，已经无力回天，一个月之内，癌症肿瘤就扩散到肺部、肝脏和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睁睁看着Elizabeth在痛苦中慢慢死去。

对于一个初出茅庐的医生来说，亲眼看着病人悲惨死去不可谓打击不大，这也让Coley坚定了寻找新肉瘤疗法的决心。

不过，当时Coley的行医经验尚未十分丰富，而且19世纪对于癌症治疗的研究还十分初级，因此，Coley决定先从文献中找线索。他找出了过去15年的医​​院病例档案，想看看其他医生是怎么处理肉瘤的。

丹毒可以治疗肉瘤？

天下无难事，只怕有心人，没想到还真的给Coley找到一个特殊的案例。有一个名叫Fred Stein的德国裔肉瘤患者，他的肿瘤长在脖子上，很难用手术处理，本来医生们都已经放弃了，可是在他偶然得了丹毒后，肿瘤居然逐渐消失了！

不过当时，这个个案已经过去7年了，也不知道这位患者后来怎么样了。为了追根究底，Coley竟然来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找这个脖子上应该有疤的Stein，最后还真给他找到了Fred Stein，而且Fred Stein健健康康，没有癌症！

除了Stein，Coley还找到了47例类似的病例，而且查找以前的文献资料，他还发现，在1853年和1866年，都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例 。

这么多的相似病例，让Coley有了一个相当大胆的想法：如果感染能令肿瘤消退，我们是不是可以故意制造感染，来治疗癌症呢？

要知道，丹毒如果没有控制好是很容易致命的，但是Coley吃了熊心豹子胆，竟然就这样秉着实验精神，直接给肉瘤的患者注射活的化脓链球菌（HEHO君小murmur：这种草菅人命的行为请临床医师不要轻易效法，现代医学场域有一个地方叫实验室，请在那里挥洒你的创意，而不是在你的病人身上）。

不过，Coley的运气真的不是普通的好，他的第一个实验对象，是一个已经病得无药可救的义大利人Zola，他的肉瘤长在喉咙里，别说吃饭了，呼吸都困难。

在使用不同剂量反复注射化脓链球菌后，Zola「终于」患上了致命的丹毒，但是同时，他的肿瘤在24小时之内就开始缩小，最终痊愈了！

Coley毒素

在这之后的2年里，Coley又用类似的方法，治好了十多名患者。为了更安全，还改进了配方，使用了死的的链球菌和沙门氏菌诱导感染，也就是「Coley毒素」。

但是，Coley毒素是怎么治好患者的呢？其实Coley自己也不太明白，19世纪90年代，科学家才刚刚开始接触到「免疫」这个概念，不只Coley，那个时代也没有一个医生能把「免疫」的概念解释清楚。

而且，Coley在治疗的时候，为了引发一定的感染又不至于杀死患者，注射细菌的剂量和次数都是随用随调的，效果也不确定，这种治疗方式实在是很不规范，而且幸运之星也不是永远跟着他，Coley其实用这种方式医死了2个病人。

不入流的治疗方式

所以1893年，Coley公布研究成果的时候，学界都是抱着看「蒙古大夫的小偏方」的心态去看待他的成果，美国癌症协会（American Cancer Society）毫不客气地质疑道，「我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。」

还没等Coley证明自己，1901年放射治疗出现了，放疗可是有证据证明，能够让癌症患者好转的。有数据背书，科学家以及医生们都一窝蜂跑去研究放疗了。

当时反对Coley毒素最厉害的人叫James Ewing，就是伊文氏肉瘤（Ewing’s sara）的发现者，他也是放疗的忠实拥护者。1910年，他来到Coley所在的MSKCC医院，在他的带领下，MSKCC的放疗，也得以发芽茁壮。

可想而知，在Ewing手下工作的Coley，晚年并不会太好过。Ewing管理MSKCC医院期间，整个MSKCC医院都不被允许使用Coley毒素，Ewing建立的癌症登记系统，甚至直接拒绝登记Coley的病人，因为在他们的认知里头，能够被Coley毒素治愈的患者，那绝对是误诊了。一直到1936年Coley去世时，Coley毒素都没有获得学界的认可。

Coley的一对子女继续推行Coley毒素

所幸，Coley毒素并没有因为Coley的逝世而消失，他还有一对儿女，分别以不同的方式继承了父亲的研究。

Coley的儿子Bradley也是在MSKCC医院工作的医生，他延续了Coley毒素疗法的临床研究。20世纪40、50年代，小Coley用Coley毒素治愈了不少病人，有的病人甚至到直到今天还活着。

然而，这对父子在学术路上的故事简直是一模一样，老Coley遇见了放疗，小Coley则是遇到了化疗。

二战期间，美国开展了化学武器计划，计划中一个科学家叫做Cornelius Rhoads，他发现芥子气具有治疗癌症的潜力，这之后便是大家熟悉的「化疗」的出现，因为化疗跟放疗一样，治疗癌症的效果强大，而且过程可以标准化、结果也可以预测，所以当时的科学家又全部去研究化疗了。

更悲剧的是，就像放疗拥戴者James Ewing之后掌管了MSKCC医院一样，化疗发明者Cornelius Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大权。于是，「偏方」Coley毒素继续乏人问津，等到小Coley退休，Coley毒素就再也没人使用了。

巾帼不让须眉的Coley女儿Helen

别担心，Coley家还有最后一张王牌－老Coley的女儿Helen。Helen并不是医生，甚至也不是学生命科学的。她只是在整理父亲的手稿时，认为老Coley加小Coley用一辈子时间来使用的「Coley毒素」，治愈的患者数量不少，这么多的成功案例，如果全用只误诊来解释，也未免太牵强了。

Helen不懂医学，但跟老Coley当年一样有着「天下无难事，只怕有心人」的执著，她直接拿着整理好的父亲的科研资料，到当时学术权威的办公室里推广Coley毒素。Helen既不学医，还是个女性，在那个时代要受到多少歧视，这个我们都不必赘述了。于是，先是放疗时代的James Ewing，后是化疗时代的Cornelius Rhoads，都把Helen拒之门外。

癌症研究所成立

既然大家都不支持，那就自己来吧！于是，1953年，Helen拿着2000美元的赞助，成立了现在鼎鼎有名的癌症研究所Cancer Research Institute（CRI），专门来研究癌症免疫学。

说句后话，后来CRI在近代的免疫学研究上，有着超级重量级的地位，现在到CRI的首页上，还可以看到它们的座右铭－Save more lives by fueling the discovery and development of powerful immunotherapies for All Types of Cancer. （透过推动和发展强大的免疫疗法，治疗所有类型的癌症，挽救更多生命）

不过，在CRI成立最初那段日子里，并没有现在那么风光。回到1953年，大家对于免疫系统还是一知半解，才刚刚知道好像有抗原、抗体之类的东西，那时候T细胞连个名字都没有，所以，用Coley毒素治疗癌症病人，依旧是个没法量化，也说不出道理的方案。

屋漏偏逢连夜雨，1965年，美国癌症协会把Coley毒素列入「未经证实的癌症治疗方法」，这等同于官方宣布，说CRI进行的研究工作是在人的。

现代肿瘤免疫学之父带来了转机

不过，20世纪60年代尾巴，Helen遇到了Lloyd J. Old，转机从此开始。Lloyd J. Old在1958年来到MSKCC医院开始学术生涯，1959年就造出了鼎鼎有名的卡介苗（BCG），论文登在《Nature》上。

卡介苗主要就是由死亡的结核杆菌构成，Lloyd J. Old发现，注射了卡介苗的动物对肿瘤生长有更强的抵抗力。这个治病的逻辑，其实跟Coley毒素是有点像的。

Lloyd J. Old在学术上成果丰硕，被国际称为「现代肿瘤免疫学之父」。有了这样一位有份量的科学家的支持，Helen的工作顺利了很多，癌症免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者投入了这个领域，并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。

CTLA-4打响免疫检查点抑制剂第一炮

1996年，科学家James Allison在《Science》杂志上发表了一篇论文，他们首次证实，用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用能够治疗小鼠体内的肿瘤，Allison把这个治疗逻辑叫做「免疫检查点阻断」。

当时，人们普遍认为CTLA-4只是T细胞表面的一种普通的免疫功能调节蛋白，Allison的论文发表之后，愿意将他的研究成果商业化的医药公司也不多，毕竟，在历史的关键时刻当下，有谁可以料得到，这正是癌症治疗进入下一页的时刻呢。

不过，别具慧眼的Medarex在1999年拿下了CTLA-4抗体的专利，并在2000年，就让世界见识到了免疫治疗的临床潜力。2009年，Medarex被必治妥施贵宝（BMS）收购，肿瘤免疫药物的研发，从此进入了猛烈喷发的快速成长期。

2011年，CTLA-4抗体终于有了一个正式名称－Yervoy（ipilimumab），并且通过了FDA严格审批的临床试验。ipilimumab诞生之后，学界终于终于，才真的意识到免疫检查点抑制剂的威力，开始寻找CTAL-4之外的其他可用靶点。于是，接下来就进入了现在最红的PD-1时代。

当代：PD-1的时代

1992年，日本教授本庶佑的团队发现了PD-1蛋白，PD-1的机制和CTLA-4略有不同，它的相应配体是位于癌细胞上。研究团队随后证明 ，PD-1 是 T 细胞上抑制受体，在肿瘤逃避机制中扮演关键角色。

2001 年首度有研究指出，透过抑制剂阻断 PD-1 和 PD-L1 结合的分子机转，将能避免肿瘤细胞逃脱免疫 T 细胞的攻击，达到治疗癌症的效果。接着2008 年开始第一个临床试验，直到 2014 年 PD-1 抑制剂 Opdivo（nivolumab）与 Keytruda（pembrolizumab）分别获得美国FDA批准上市，PD-1 抑制剂引领了一股癌症免疫疗法的新浪潮。

近年来，免疫疗法的临床进展非常快速，截至目前，就有 6 种免疫检查点抑制剂药物，获得美国 FDA 批准上市，核可的适应症多达十多种癌症，可望为癌症患者带来新契机。

推荐阅读：

周末医学故事：古埃及人被割下的鼻子 成就了今天的整容行业

周末医学故事：15世纪的妥瑞氏症患者被指责是魔鬼的牧师

周末医学故事：试管婴儿40年 技术不断进步 争议如影随形

周末医学故事：龟壳、动物角，古人避孕这么拼你知道吗？

周末医学故事：听过X光选美吗？X光刚发明时 都被拿来这样玩

周末医学故事：是毒是药还是化妆品？毒死拿破仑的它，现在是血癌的救命药！

周末医学故事：月亮惹的祸？忧郁症被命名前 人们怎么看待它？

周末医学故事：哥伦布打头阵 莫泊桑、梵谷都中标 美洲来的梅毒害惨了一票名人

周末医学故事：从1800年前割包皮的「血案」谈血友病

本庶佑发表的论文

因为他们在一些方面的研究突破很大。所以就会成功了。

日本人在物理方面努力而深入地工作。又有一个日本人获得了诺贝尔科学奖。日本京都大学教授本庶佑凭借其对癌症免疫疗法的贡献，于1日与美国同行詹姆斯·埃里森分享了2018年诺贝尔生理医学奖。自本世纪以来，已有18名日本科学家获得诺贝尔奖，这相当于每年都有一名诺贝尔奖获得者诞生，其中包括少数后来获得美国公民身份的日本科学家。仔细观察日本，不难发现日本人年年获得诺贝尔奖，这离不开日本对基础研究的长期稳定支持、其持续的危机感和对培养年轻科研人才的重视。

诺贝尔科学奖(Nobel Prize for Science)主要授予基础科学领域的重大原创性和创新性成果，基础研究成果通常需要相当长的时间才能得到高度认可。日本教育、文化、体育和科学省公布的数据显示，自20世纪40年代以来，全球诺贝尔奖获得者获得诺贝尔研究成果的平均年龄为37.1岁，而他们获奖时的平均年龄为59岁，从成就到获奖的平均等待时间为22年。

自20世纪70年代以来，本庶佑一直在研究免疫抗体。他的主要成就是在1992年获得的，从这一成就到诺贝尔奖，他已经等了26年。因此，那些追求热门话题并产生快速结果的研究可能会发表许多论文，但它们可能永远不会获得诺贝尔奖，因为它们是基于他人的研究。获奖后，76岁的本庶佑在新闻发布会上说，他希望该奖项将进一步加快基础医学的发展，并给从事基础研究的研究人员带来勇气。他说，基础研究非常重要，但是要把研究成果归还给社会需要很长时间，社会应该对基础研究更加宽容。

令人印象深刻的是，尽管诺贝尔奖近年来大获全胜，吸引了全世界的关注，但日本各行各业都为和平时期的危险做好了准备，并时刻保持危机感。日本政府每年发行《科学技术白皮书》，总结日本的科研实力和存在的问题，并与世界主要国家进行比较。近年来，《科学技术白皮书》一再声称日本的科技创新正在下降。日本的另一个担忧是，缺乏对年轻研究人员的培训和支持导致年轻日本人倾向于远离科学研究。

因为之前的诺贝尔奖都容易帮发给死人，因为对于前人我们还不能去理解

免疫疗法的概念兴起，好像也就是这几年的事而已，国际大药厂纷纷在争抢的免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂、热议的CAR-T疗法，让大众把视线聚焦到这种潜力无限的「新兴」疗法上。

其实，免疫疗法并不是什么「新兴」的概念，在癌症的治疗史上，免疫疗法已经有百年以上的经验基础，实际上，应该是免疫疗法而不是放疗，才是第一个「非手术」的癌症疗法。

初生之犊William Coley

1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17岁少女，在旅行中，意外弄伤了手臂，没过几周，她受伤的手开始肿胀，而且异常的疼痛难忍，于是只好来到医院求诊。为她看诊的医生名叫William Coley，1888年才从耶鲁大学毕业，之后在哈佛医学院进修，同时在医院做实习外科医生，1890年，他才刚刚开始在纽约癌症医院（后来的纪念史隆·凯特琳癌症研究中心，MSKCC）开设门诊。也就是说，Elizabeth可以算是Coley执业以来的第一批病人。

Elizabeth肿胀疼痛的症状，看起来很像是外伤感染了，于是Coley给她做了个病理检查。检查结果却出人意料之外，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了软组织肉瘤（soft tissue sara, STS），而且肿瘤已经侵袭到骨骼了。

在那个放疗化疗都没出现的年代，这就是绝症，除了手术截肢毫无办法，Coley截掉了Elizabeth的右前臂，试图阻止癌症扩散，然而为时已晚，已经无力回天，一个月之内，癌症肿瘤就扩散到肺部、肝脏和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睁睁看着Elizabeth在痛苦中慢慢死去。

对于一个初出茅庐的医生来说，亲眼看着病人悲惨死去不可谓打击不大，这也让Coley坚定了寻找新肉瘤疗法的决心。

不过，当时Coley的行医经验尚未十分丰富，而且19世纪对于癌症治疗的研究还十分初级，因此，Coley决定先从文献中找线索。他找出了过去15年的医​​院病例档案，想看看其他医生是怎么处理肉瘤的。

丹毒可以治疗肉瘤？

天下无难事，只怕有心人，没想到还真的给Coley找到一个特殊的案例。有一个名叫Fred Stein的德国裔肉瘤患者，他的肿瘤长在脖子上，很难用手术处理，本来医生们都已经放弃了，可是在他偶然得了丹毒后，肿瘤居然逐渐消失了！

不过当时，这个个案已经过去7年了，也不知道这位患者后来怎么样了。为了追根究底，Coley竟然来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找这个脖子上应该有疤的Stein，最后还真给他找到了Fred Stein，而且Fred Stein健健康康，没有癌症！

除了Stein，Coley还找到了47例类似的病例，而且查找以前的文献资料，他还发现，在1853年和1866年，都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例 。

这么多的相似病例，让Coley有了一个相当大胆的想法：如果感染能令肿瘤消退，我们是不是可以故意制造感染，来治疗癌症呢？

要知道，丹毒如果没有控制好是很容易致命的，但是Coley吃了熊心豹子胆，竟然就这样秉着实验精神，直接给肉瘤的患者注射活的化脓链球菌（HEHO君小murmur：这种草菅人命的行为请临床医师不要轻易效法，现代医学场域有一个地方叫实验室，请在那里挥洒你的创意，而不是在你的病人身上）。

不过，Coley的运气真的不是普通的好，他的第一个实验对象，是一个已经病得无药可救的义大利人Zola，他的肉瘤长在喉咙里，别说吃饭了，呼吸都困难。

在使用不同剂量反复注射化脓链球菌后，Zola「终于」患上了致命的丹毒，但是同时，他的肿瘤在24小时之内就开始缩小，最终痊愈了！

Coley毒素

在这之后的2年里，Coley又用类似的方法，治好了十多名患者。为了更安全，还改进了配方，使用了死的的链球菌和沙门氏菌诱导感染，也就是「Coley毒素」。

但是，Coley毒素是怎么治好患者的呢？其实Coley自己也不太明白，19世纪90年代，科学家才刚刚开始接触到「免疫」这个概念，不只Coley，那个时代也没有一个医生能把「免疫」的概念解释清楚。

而且，Coley在治疗的时候，为了引发一定的感染又不至于杀死患者，注射细菌的剂量和次数都是随用随调的，效果也不确定，这种治疗方式实在是很不规范，而且幸运之星也不是永远跟着他，Coley其实用这种方式医死了2个病人。

不入流的治疗方式

所以1893年，Coley公布研究成果的时候，学界都是抱着看「蒙古大夫的小偏方」的心态去看待他的成果，美国癌症协会（American Cancer Society）毫不客气地质疑道，「我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。」

还没等Coley证明自己，1901年放射治疗出现了，放疗可是有证据证明，能够让癌症患者好转的。有数据背书，科学家以及医生们都一窝蜂跑去研究放疗了。

当时反对Coley毒素最厉害的人叫James Ewing，就是伊文氏肉瘤（Ewing’s sara）的发现者，他也是放疗的忠实拥护者。1910年，他来到Coley所在的MSKCC医院，在他的带领下，MSKCC的放疗，也得以发芽茁壮。

可想而知，在Ewing手下工作的Coley，晚年并不会太好过。Ewing管理MSKCC医院期间，整个MSKCC医院都不被允许使用Coley毒素，Ewing建立的癌症登记系统，甚至直接拒绝登记Coley的病人，因为在他们的认知里头，能够被Coley毒素治愈的患者，那绝对是误诊了。一直到1936年Coley去世时，Coley毒素都没有获得学界的认可。

Coley的一对子女继续推行Coley毒素

所幸，Coley毒素并没有因为Coley的逝世而消失，他还有一对儿女，分别以不同的方式继承了父亲的研究。

Coley的儿子Bradley也是在MSKCC医院工作的医生，他延续了Coley毒素疗法的临床研究。20世纪40、50年代，小Coley用Coley毒素治愈了不少病人，有的病人甚至到直到今天还活着。

然而，这对父子在学术路上的故事简直是一模一样，老Coley遇见了放疗，小Coley则是遇到了化疗。

二战期间，美国开展了化学武器计划，计划中一个科学家叫做Cornelius Rhoads，他发现芥子气具有治疗癌症的潜力，这之后便是大家熟悉的「化疗」的出现，因为化疗跟放疗一样，治疗癌症的效果强大，而且过程可以标准化、结果也可以预测，所以当时的科学家又全部去研究化疗了。

更悲剧的是，就像放疗拥戴者James Ewing之后掌管了MSKCC医院一样，化疗发明者Cornelius Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大权。于是，「偏方」Coley毒素继续乏人问津，等到小Coley退休，Coley毒素就再也没人使用了。

巾帼不让须眉的Coley女儿Helen

别担心，Coley家还有最后一张王牌－老Coley的女儿Helen。Helen并不是医生，甚至也不是学生命科学的。她只是在整理父亲的手稿时，认为老Coley加小Coley用一辈子时间来使用的「Coley毒素」，治愈的患者数量不少，这么多的成功案例，如果全用只误诊来解释，也未免太牵强了。

Helen不懂医学，但跟老Coley当年一样有着「天下无难事，只怕有心人」的执著，她直接拿着整理好的父亲的科研资料，到当时学术权威的办公室里推广Coley毒素。Helen既不学医，还是个女性，在那个时代要受到多少歧视，这个我们都不必赘述了。于是，先是放疗时代的James Ewing，后是化疗时代的Cornelius Rhoads，都把Helen拒之门外。

癌症研究所成立

既然大家都不支持，那就自己来吧！于是，1953年，Helen拿着2000美元的赞助，成立了现在鼎鼎有名的癌症研究所Cancer Research Institute（CRI），专门来研究癌症免疫学。

说句后话，后来CRI在近代的免疫学研究上，有着超级重量级的地位，现在到CRI的首页上，还可以看到它们的座右铭－Save more lives by fueling the discovery and development of powerful immunotherapies for All Types of Cancer. （透过推动和发展强大的免疫疗法，治疗所有类型的癌症，挽救更多生命）

不过，在CRI成立最初那段日子里，并没有现在那么风光。回到1953年，大家对于免疫系统还是一知半解，才刚刚知道好像有抗原、抗体之类的东西，那时候T细胞连个名字都没有，所以，用Coley毒素治疗癌症病人，依旧是个没法量化，也说不出道理的方案。

屋漏偏逢连夜雨，1965年，美国癌症协会把Coley毒素列入「未经证实的癌症治疗方法」，这等同于官方宣布，说CRI进行的研究工作是在人的。

现代肿瘤免疫学之父带来了转机

不过，20世纪60年代尾巴，Helen遇到了Lloyd J. Old，转机从此开始。Lloyd J. Old在1958年来到MSKCC医院开始学术生涯，1959年就造出了鼎鼎有名的卡介苗（BCG），论文登在《Nature》上。

卡介苗主要就是由死亡的结核杆菌构成，Lloyd J. Old发现，注射了卡介苗的动物对肿瘤生长有更强的抵抗力。这个治病的逻辑，其实跟Coley毒素是有点像的。

Lloyd J. Old在学术上成果丰硕，被国际称为「现代肿瘤免疫学之父」。有了这样一位有份量的科学家的支持，Helen的工作顺利了很多，癌症免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者投入了这个领域，并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。

CTLA-4打响免疫检查点抑制剂第一炮

1996年，科学家James Allison在《Science》杂志上发表了一篇论文，他们首次证实，用抗体阻断T细胞表面CTLA-4受体的作用能够治疗小鼠体内的肿瘤，Allison把这个治疗逻辑叫做「免疫检查点阻断」。

当时，人们普遍认为CTLA-4只是T细胞表面的一种普通的免疫功能调节蛋白，Allison的论文发表之后，愿意将他的研究成果商业化的医药公司也不多，毕竟，在历史的关键时刻当下，有谁可以料得到，这正是癌症治疗进入下一页的时刻呢。

不过，别具慧眼的Medarex在1999年拿下了CTLA-4抗体的专利，并在2000年，就让世界见识到了免疫治疗的临床潜力。2009年，Medarex被必治妥施贵宝（BMS）收购，肿瘤免疫药物的研发，从此进入了猛烈喷发的快速成长期。

2011年，CTLA-4抗体终于有了一个正式名称－Yervoy（ipilimumab），并且通过了FDA严格审批的临床试验。ipilimumab诞生之后，学界终于终于，才真的意识到免疫检查点抑制剂的威力，开始寻找CTAL-4之外的其他可用靶点。于是，接下来就进入了现在最红的PD-1时代。

当代：PD-1的时代

1992年，日本教授本庶佑的团队发现了PD-1蛋白，PD-1的机制和CTLA-4略有不同，它的相应配体是位于癌细胞上。研究团队随后证明 ，PD-1 是 T 细胞上抑制受体，在肿瘤逃避机制中扮演关键角色。

2001 年首度有研究指出，透过抑制剂阻断 PD-1 和 PD-L1 结合的分子机转，将能避免肿瘤细胞逃脱免疫 T 细胞的攻击，达到治疗癌症的效果。接着2008 年开始第一个临床试验，直到 2014 年 PD-1 抑制剂 Opdivo（nivolumab）与 Keytruda（pembrolizumab）分别获得美国FDA批准上市，PD-1 抑制剂引领了一股癌症免疫疗法的新浪潮。

近年来，免疫疗法的临床进展非常快速，截至目前，就有 6 种免疫检查点抑制剂药物，获得美国 FDA 批准上市，核可的适应症多达十多种癌症，可望为癌症患者带来新契机。

推荐阅读：

周末医学故事：古埃及人被割下的鼻子 成就了今天的整容行业

周末医学故事：15世纪的妥瑞氏症患者被指责是魔鬼的牧师

周末医学故事：试管婴儿40年 技术不断进步 争议如影随形

周末医学故事：龟壳、动物角，古人避孕这么拼你知道吗？

周末医学故事：听过X光选美吗？X光刚发明时 都被拿来这样玩

周末医学故事：是毒是药还是化妆品？毒死拿破仑的它，现在是血癌的救命药！

周末医学故事：月亮惹的祸？忧郁症被命名前 人们怎么看待它？

周末医学故事：哥伦布打头阵 莫泊桑、梵谷都中标 美洲来的梅毒害惨了一票名人

周末医学故事：从1800年前割包皮的「血案」谈血友病

本庶佑论文发表在哪里

你是什么专业的

因为他们在一些方面的研究突破很大。所以就会成功了。

可能是因为他们在这方面的教育确实是比较好的，所以说才有这样的结果。

本科期间写的论文，一般都是发表在普刊方面，科技类就发科技方面，工程就发工程方面等等！

德佑论文发表

导语本课堂用通俗易懂的系列内容为大家呈现区块链与密码学领域相关知识。这里有知识也有故事，从感兴趣到有乐趣，点宽课堂等你来学。这个系列中的课程内容首先从比特币着手进行入门介绍，再延伸至区块链的相关技术原理与发展趋势，然后深入浅出地依次介绍在区块链中应用的各类密码学技术。欢迎大家订阅本公众号，持续进行学习。【本课堂内容全部选编自PlatON首席密码学家、武汉大学国家网络安全学院教授、博士生导师何德彪教授的《区块链与密码学》授课讲义、教材及互联网，版权归属其原作者所有，如有侵权请立即与我们联系，我们将及时处理。】1.0引言我们先从一组小漫画聊起，先看看帅气的我（咳咳）和小明发生的故事。-2--3-看完漫画，大家对用区块链记账有了大概了解嘛？其实在区块链运转机制中，当然不能用石头剪刀布啦！而是让全网节点比赛，看谁先算出一个前X位都是0的随机数，谁就获得记账权，我太难了…举个例子：整个比特币网络要约10分钟才能找出一个前10位都是0的随机数，所以确保同时只有一个节点记账。而如何确保多方互相都信任呢，第一大家一起“抄作业”，并放在自己的书包里（账本），第二确保“作业”在字迹上盖个印章，确保不被篡改。说是照抄一遍，其实交易内容是可以被加密的，虽然密文全网同步备份，没有对应的私钥还是看不到——确保了数据私密性和安全性。（没有钥匙休想打开我的作业本！）而在“作业”上盖章，这个“印章”则是比喻区块正文的对应Hash（Merkel根），Hash相关的知识点在后面的课堂中会讲到，只要正文被篡改了哪怕一丁点儿，Hash就会变得完全不一样，“大家”也就知道正文被篡改了。就像是篡改作业的笔记，不管是橡皮擦掉、胶条粘掉、还是用涂改液涂掉，都是留下痕迹哦，而这种篡改内容就会被整个区块链系统无情地抛弃。大家对区块链是不是有一丢丢了解了呢，下面我们言归正传，来看看区块链的“爸爸”比特币的诞生记！1.1比特币“破蛋”2008年11月，一位化名为中本聪（Satoshi Nakamoto）的人，在密码学论坛 metzdowd.com 发表的一篇名为Bitcoin：A Peer-to-Peer Electronic Cash System（《比特币：一种点对点的电子现金系统》）的论文中首先提出了比特币。2009年1月3日，中本聪发布了比特币系统并挖掘出第一个区块，被称为“创世区块”，最初的50个比特币宣告问世。（比特币创世区块）有趣的一点是，中本聪在创世区块中带上了一句话以证明这个区块挖出于2009年1月3日。是什么方式呢？看图~（2009年1月3日《泰晤士报》头版）中本聪将2009年1月3日《泰晤士报》中头版的新闻标题——Chancellor on brink of second bailout for banks（《财政大臣正处于第二次救助银行之际》）记在了创世区块中，而当时全球金融危机正在席卷欧洲，无人幸免。当传统银行在金融海啸中挣扎之际，代表新一代支付方式的比特币创世区块诞生，貌似巧合的事情现在看来却意味深长，仿佛是命运的交接棒。比特币趣闻之有史以来最贵的比萨2010年5月22日，美国佛罗里达州程序设计员拉斯洛·豪涅茨（Laszlo Hanyecz）用10000个比特币，换了棒约翰（Papa Johns）比萨店的一个价值25美元的奶酪比萨。当时用于换取比萨的比特币目前价值高达605,000,000元人民币！有趣的是，目前棒约翰（PZZA.US）在美股市值约为186亿人民币，10000枚比特币大约占棒约翰总股本的3.2%，妥妥股东前十，一辈子比萨吃不完啦！备注：比特币价格取自2020年5月11日17：34截止2022年，比特币运行了13个年头。比特币无中央管理服务器，无任何负责的主体，无外部信用背书，系统软件全部开源，系统本身分布全球各个角落，就像是一个“三无产品”。然而神奇的是，这样一个“三无”系统，十余年来一直都在稳定运行，没有发生过重大事故。在比特币运行期间，有大量黑客无数尝试攻克比特币系统，均无功而返。这一点也展示了比特币系统背后技术的完备性和可靠性。随着比特币价格的一路走高，比特币风暴席卷全球。从比特币背后引申出的区块链技术，也逐渐成为人们探索的对象。希望将这样一个稳定可靠的系统应用到各类企业应用之中。除了其背后的技术具备的扩展价值，比特币作为一种虚拟资产，也逐渐与现实世界中的法币建立起了“兑换”关系，于是也有了狭义的“价格”，如果从法币角度来看，其更像是一种“商品”。比特币趣闻之我不叫加密货币对于以比特币为大哥的众虚拟资产，一直有一个统一的称谓：加密货币（Cryptocurrency）。但加密一词是一个“未完成”的状态，有加密就必然有解密，难道还有解密货币？所以加密货币的称谓其实是一个误区。Cryptography是“密码学”，包含加密技术和解密技术。消息即为明文，而被加密之后的消息，我们称之为密文。用某种特定的方式方法对其进行“伪装”处理，以隐藏其内容的过程，我们称之为加密（encryption）。当我们将密文转变为明文，这一过程我们称之为解密（decryption），所以Cryptocurrency应该译为“密码货币”。以后大家再见到“加密货币”记得要纠正哦~【区块链与密码学】课堂第1-1讲今天就讲到这里啦，其实比特币最吸引人的是它十几年间创造的价格神话，比特币为何总是“大涨大跌”？又是谁推动比特币价格十几年间万倍增长？比特币系统完备性和可靠性背后又是靠什么技术支撑？我们将在之后的第二讲详细拆解比特币背后的技术和比特币价格的细枝末节。敬请期待！关注点宽学园，每周持续更新区块链系列课程，小宽带你进入区块链世界。FOLLOW US© DigQuant点击“阅读原文”，登录官网，一起解锁更多金融科技姿势：涵盖 Python 、 金融基础 、 量化投资 、 区块链 、 大数据 、 人工智能 。 Dig More, Learn More！

辛弃疾(1140—1207) 南宋大词人。字幼安，号稼轩，历城（今山东省济南市）人。出生于金人占领区。绍兴三十一年(1161)参加了耿京领导的起义军，任掌书记。次年奉耿京命赴建康与南宋政权联系。北返途中闻叛徒张安国杀耿京降金，遂率五十骑突入金营，活捉张安国，率众归宋。南渡后历任建康府通判，江西提点刑狱，湖北转运副使，湖南、江西、福建安抚使等职。曾多次上疏，力陈北伐大计，因与主和派意见不合而两次落职，闲居上饶、铅山近二十年。宁宗嘉泰四年(1204)，韩佑胄准备北伐，曾被起用为镇江知府，不久又被罢免，忧愤成疾而终。辛弃疾是南宋爱国词派的领袖和旗帜。其词题材广泛，内容丰富，而以爱国词和田园词最为突出。其爱国词多抒发报国的壮志，揭露投降派的可耻行径，表达自己壮志难酬的悲愤，意境深远，气势宏伟，风格豪放悲壮。其描绘田园风光的词，咏赞祖国河山，也借啸傲山水、流连诗酒来排遣自己的精神苦闷，情景如画，笔调轻灵，风格清俊淡泊。辛弃疾继承了苏轼的豪放词风和南宋前期爱国词人的传统，进一步扩大了词的表现范围，境界更阔大，手法更多样，融进了诗歌、散文、辞赋、经史百家成语，语言丰富多采，是豪放词的集大成者，推动了词风的转变，在词史上具有重要意义。他的词中也有大量清丽婉媚的婉约之作，反映了作者多方面的精神生活和艺术造诣。其散文亦颇有成就，尤以议论文为佳，《九议》、《美芹十论》为其代表作。有《稼轩长短句》。 文天祥 文天祥(1236-1283), 原名云孙, 字宋瑞, 又字履善, 号文山. 吉州庐陵(今吉安县)人. 南宋杰出的民族英雄和爱国诗人. 宝佑四年(1256)年进士第一, 因父丧未受官职. 开庆初年(1259)蒙古军攻鄂州(今湖北武昌), 宦官董宋臣请理宗迁都以避敌锋, 文天祥上疏请斩董宋臣, 以振奋人心, 并献御敌之计, 未被采纳. 后历任刑部郎官, 知瑞州等职. 咸淳六年(1270), 因得罪奸相贾似道而遭到罢斥. 德佑元年(1275)正月, 闻元军东下, 文天祥在赣州组织义军, 开赴临安(今杭州, 当时南宋的京城). 次年被任为右丞相兼枢密使. 其时元军已进逼临安, 被派往元营中谈判, 遭扣留, 押往北就. 二月底, 天祥与其客杜浒等十二人, 夜亡入真州. 复由海路南下, 至福建与张世杰、陆秀夫等坚持抗元. 景炎二年(1277), 进兵江西, 收复州县多处. 不久, 为元重兵所败, 妻子儿女皆被执, 将士牺牲甚众, 天祥只身逃脱, 乃退广东继续抗元. 后因叛徒引元兵袭击, 同年十二月, 在五坡岭(今广东海丰县)被俘. 元将张弘范迫其招降张世杰, 乃书《过零丁洋》诗以诉之. 末句云：“人生自古谁无死, 留取丹心照汗青. ”次年, 被押送大都(今北京), 囚禁四年, 经历种种严酷考验, 始终不屈. 于1283年从容就义, 年仅47岁. 文天祥创作了大量的诗、词和散文作品. 其中诗作达百余首, 成就很高. 有《文山先生全集》. 其中有《过零丁洋》、《正气歌》等千古绝唱. 陆游（1125-1210），字务观，号放翁，越州山阴（今浙江省绍兴市）人。南宋爱国诗人。父亲陆宰是个具有爱国思想的知识分子。家庭的教育，使陆游从小就树立了忧国忧民的思想和杀敌报国的壮志。他自幼好学不倦，“年十二能诗文”，他还学剑，钻研兵书。二十五岁左右，向具有爱国思想的诗人曾几学诗，受益不浅，从此确定了他的诗歌创作的爱国主义基调。 绍兴二十三年（1153），他到临安应进士试，因“喜论恢复”，受到秦桧的忌恨，复试时竟被除名。直到秦桧死后三年（1158）才出任福州宁德县主簿。宋孝宗即位之初，他被召见，赐进士出身。历任镇江、夔州通判，并参王炎、范成大幕府，提举福建及江南西路常平茶盐公事，权知严州。光宗时，除朝议大夫，礼部郎中。后被劾去职，归老山阴故乡。他“身杂老农间”，为农民送医送药，与农民结下浓厚的情谊。嘉定二年（1210），八十五岁的老诗人，抱着“死前恨不见中原”的遗恨，离开人世。他生当民族矛盾尖锐、国势危迫的时代，他怀着“铁马横戈”、“气吞胡虏”的英雄气概和“一身报国有万死”的牺牲精神，决心“扫胡尘”、“靖国难”，但在政治斗争中，屡遭朝廷投降派的排挤、打击，可是，他始终不渝地坚持自己的理想。 他一生创作了大量作品。今存诗，将近万首，题材广泛，内容丰富。还有词一百三十首和大量的散文。其中，诗的成就最为显著。前期多为爱国诗，诗风宏丽、豪迈奔放。后期多为田园诗，风格清丽、平淡自然。他的诗最鲜明的特色是洋溢着强烈的爱国主义精神。他的词，多数是飘逸婉丽的作品，但也有不少慷慨激昂的作品，充满悲壮的爱国激情。毛晋《放翁词跋》说：“杨用修（慎）云：‘放翁词纤丽处似淮海（秦观），雄慨处似东坡。’予谓超爽处更似稼轩耳。”的他的散文成就也很高，被前人推为南宋宗匠。所写的政论、史记、游记、序、跋等，大都语言洗炼，结构整饬。 陆游是爱国主义诗派的一个光辉代表。他的作品以强烈的爱国主义精神和卓越的艺术成就，在中国文学史上获得了重要地位。他继承并发摺了古典诗歌现实主义和浪漫主义的优良传统，在当时和后代的文坛上产生了深刻影响。 有《渭南文集》、《剑南诗稿》、《南唐书》、《老学庵笔记》等传世。本文选其诗十一首：《游山西村》、《剑门道中遇微雨》、《病起书怀》、《关山月》、《夜泊水村》、《书愤》、《临安春雨初霁》、《秋夜将晓出篱门迎凉有感（其二）》、《十一月四日风雨大作》、《沈园二首》、《示儿》；其词五首：《卜算子》（驿外断桥边）、《夜游宫》（雪晓清笳乱起）、《诉衷情》（当年万里觅封侯）、《鹊桥仙》（茅檐人静）、《钗头凤》（红酥手）；其文一篇：《游小孤山记》。 传世名篇

号放翁，越州山阴（今浙江省绍兴市）人。南宋爱国诗人。父亲陆宰是个具有爱国思想的知识分子。家庭的教育，使陆游从小就树立了忧国忧民的思想和杀敌报国的壮志。他自幼好学不倦，“年十二能诗文”，他还学剑，钻研兵书。二十五岁左右，向具有爱国思想的诗人曾几学诗，受益不浅，从此确定了他的诗歌创作的爱国主义基调。 绍兴二十三年（1153），他到临安应进士试，因“喜论恢复”，受到秦桧的忌恨，复试时竟被除名。直到秦桧死后三年（1158）才出任福州宁德县主簿。宋孝宗即位之初，他被召见，赐进士出身。历任镇江、夔州通判，并参王炎、范成大幕府，提举福建及江南西路常平茶盐公事，权知严州。光宗时，除朝议大夫，礼部郎中。后被劾去职，归老山阴故乡。他“身杂老农间”，为农民送医送药，与农民结下浓厚的情谊。嘉定二年（1210），八十五岁的老诗人，抱着“死前恨不见中原”的遗恨，离开人世。他生当民族矛盾尖锐、国势危迫的时代，他怀着“铁马横戈”、“气吞胡虏”的英雄气概和“一身报国有万死”的牺牲精神，决心“扫胡尘”、“靖国难”，但在政治斗争中，屡遭朝廷投降派的排挤、打击，可是，他始终不渝地坚持自己的理想。 他一生创作了大量作品。今存诗，将近万首，题材广泛，内容丰富。还有词一百三十首和大量的散文。其中，诗的成就最为显著。前期多为爱国诗，诗风宏丽、豪迈奔放。后期多为田园诗，风格清丽、平淡自然。他的诗最鲜明的特色是洋溢着强烈的爱国主义精神。他的词，多数是飘逸婉丽的作品，但也有不少慷慨激昂的作品，充满悲壮的爱国激情。毛晋《放翁词跋》说：“杨用修（慎）云：‘放翁词纤丽处似淮海（秦观），雄慨处似东坡。’予谓超爽处更似稼轩耳。”的他的散文成就也很高，被前人推为南宋宗匠。所写的政论、史记、游记、序、跋等，大都语言洗炼，结构整饬。 陆游是爱国主义诗派的一个光辉代表。他的作品以强烈的爱国主义精神和卓越的艺术成就，在中国文学史上获得了重要地位。他继承并发摺了古典诗歌现实主义和浪漫主义的优良传统，在当时和后代的文坛上产生了深刻影响。 有《渭南文集》、《剑南诗稿》、《南唐书》、《老学庵笔记》等传世。本文选其诗十一首：《游山西村》、《剑门道中遇微雨》、《病起书怀》、《关山月》、《夜泊水村》、《书愤》、《临安春雨初霁》、《秋夜将晓出篱门迎凉有感（其二）》、《十一月四日风雨大作》、《沈园二首》、《示儿》；其词五首：《卜算子》（驿外断桥边）、《夜游宫》（雪晓清笳乱起）、《诉衷情》（当年万里觅封侯）、《鹊桥仙》（茅檐人静）、《钗头凤》（红酥手）；其文一篇：《游小孤山记》。 传世名篇 游山西村 【题解】 见《剑南诗稿》。宋孝宗乾道二年（1166），陆游因极力支持抗战派将领张浚北伐，遭到朝廷投降派的排挤，自降兴（治所在今江西省南昌市）通判罢官归乡，居住在山阴镜湖之三山村。这道诗就是作者于乾道三年（1167）初春在三山村时写的。诗中记一次邻村之游，描写了山阴农村的美丽风光、热闹的节日气氛以及农家的纯朴好客，表达了作者对农家的深

辛弃疾(1140—1207) 南宋大词人。字幼安，号稼轩，历城（今山东省济南市）人。出生于金人占领区。绍兴三十一年(1161)参加了耿京领导的起义军，任掌书记。次年奉耿京命赴建康与南宋政权联系。北返途中闻叛徒张安国杀耿京降金，遂率五十骑突入金营，活捉张安国，率众归宋。南渡后历任建康府通判，江西提点刑狱，湖北转运副使，湖南、江西、福建安抚使等职。曾多次上疏，力陈北伐大计，因与主和派意见不合而两次落职，闲居上饶、铅山近二十年。宁宗嘉泰四年(1204)，韩佑胄准备北伐，曾被起用为镇江知府，不久又被罢免，忧愤成疾而终。辛弃疾是南宋爱国词派的领袖和旗帜。其词题材广泛，内容丰富，而以爱国词和田园词最为突出。其爱国词多抒发报国的壮志，揭露投降派的可耻行径，表达自己壮志难酬的悲愤，意境深远，气势宏伟，风格豪放悲壮。其描绘田园风光的词，咏赞祖国河山，也借啸傲山水、流连诗酒来排遣自己的精神苦闷，情景如画，笔调轻灵，风格清俊淡泊。辛弃疾继承了苏轼的豪放词风和南宋前期爱国词人的传统，进一步扩大了词的表现范围，境界更阔大，手法更多样，融进了诗歌、散文、辞赋、经史百家成语，语言丰富多采，是豪放词的集大成者，推动了词风的转变，在词史上具有重要意义。他的词中也有大量清丽婉媚的婉约之作，反映了作者多方面的精神生活和艺术造诣。其散文亦颇有成就，尤以议论文为佳，《九议》、《美芹十论》为其代表作。有《稼轩长短句》。 文天祥 文天祥(1236-1283), 原名云孙, 字宋瑞, 又字履善, 号文山. 吉州庐陵(今吉安县)人. 南宋杰出的民族英雄和爱国诗人. 宝佑四年(1256)年进士第一, 因父丧未受官职. 开庆初年(1259)蒙古军攻鄂州(今湖北武昌), 宦官董宋臣请理宗迁都以避敌锋, 文天祥上疏请斩董宋臣, 以振奋人心, 并献御敌之计, 未被采纳. 后历任刑部郎官, 知瑞州等职. 咸淳六年(1270), 因得罪奸相贾似道而遭到罢斥. 德佑元年(1275)正月, 闻元军东下, 文天祥在赣州组织义军, 开赴临安(今杭州, 当时南宋的京城). 次年被任为右丞相兼枢密使. 其时元军已进逼临安, 被派往元营中谈判, 遭扣留, 押往北就. 二月底, 天祥与其客杜浒等十二人, 夜亡入真州. 复由海路南下, 至福建与张世杰、陆秀夫等坚持抗元. 景炎二年(1277), 进兵江西, 收复州县多处. 不久, 为元重兵所败, 妻子儿女皆被执, 将士牺牲甚众, 天祥只身逃脱, 乃退广东继续抗元. 后因叛徒引元兵袭击, 同年十二月, 在五坡岭(今广东海丰县)被俘. 元将张弘范迫其招降张世杰, 乃书《过零丁洋》诗以诉之. 末句云：“人生自古谁无死, 留取丹心照汗青. ”次年, 被押送大都(今北京), 囚禁四年, 经历种种严酷考验, 始终不屈. 于1283年从容就义, 年仅47岁. 文天祥创作了大量的诗、词和散文作品. 其中诗作达百余首, 成就很高. 有《文山先生全集》. 其中有《过零丁洋》、《正气歌》等千古绝唱. 陆游（1125-1210），字务观，号放翁，越州山阴（今浙江省绍兴市）人。南宋爱国诗人。父亲陆宰是个具有爱国思想的知识分子。家庭的教育，使陆游从小就树立了忧国忧民的思想和杀敌报国的壮志。他自幼好学不倦，“年十二能诗文”，他还学剑，钻研兵书。二十五岁左右，向具有爱国思想的诗人曾几学诗，受益不浅，从此确定了他的诗歌创作的爱国主义基调。 绍兴二十三年（1153），他到临安应进士试，因“喜论恢复”，受到秦桧的忌恨，复试时竟被除名。直到秦桧死后三年（1158）才出任福州宁德县主簿。宋孝宗即位之初，他被召见，赐进士出身。历任镇江、夔州通判，并参王炎、范成大幕府，提举福建及江南西路常平茶盐公事，权知严州。光宗时，除朝议大夫，礼部郎中。后被劾去职，归老山阴故乡。他“身杂老农间”，为农民送医送药，与农民结下浓厚的情谊。嘉定二年（1210），八十五岁的老诗人，抱着“死前恨不见中原”的遗恨，离开人世。他生当民族矛盾尖锐、国势危迫的时代，他怀着“铁马横戈”、“气吞胡虏”的英雄气概和“一身报国有万死”的牺牲精神，决心“扫胡尘”、“靖国难”，但在政治斗争中，屡遭朝廷投降派的排挤、打击，可是，他始终不渝地坚持自己的理想。 他一生创作了大量作品。今存诗，将近万首，题材广泛，内容丰富。还有词一百三十首和大量的散文。其中，诗的成就最为显著。前期多为爱国诗，诗风宏丽、豪迈奔放。后期多为田园诗，风格清丽、平淡自然。他的诗最鲜明的特色是洋溢着强烈的爱国主义精神。他的词，多数是飘逸婉丽的作品，但也有不少慷慨激昂的作品，充满悲壮的爱国激情。毛晋《放翁词跋》说：“杨用修（慎）云：‘放翁词纤丽处似淮海（秦观），雄慨处似东坡。’予谓超爽处更似稼轩耳。”的他的散文成就也很高，被前人推为南宋宗匠。所写的政论、史记、游记、序、跋等，大都语言洗炼，结构整饬。 陆游是爱国主义诗派的一个光辉代表。他的作品以强烈的爱国主义精神和卓越的艺术成就，在中国文学史上获得了重要地位。他继承并发摺了古典诗歌现实主义和浪漫主义的优良传统，在当时和后代的文坛上产生了深刻影响。 有《渭南文集》、《剑南诗稿》、《南唐书》、《老学庵笔记》等传世。本文选其诗十一首：《游山西村》、《剑门道中遇微雨》、《病起书怀》、《关山月》、《夜泊水村》、《书愤》、《临安春雨初霁》、《秋夜将晓出篱门迎凉有感（其二）》、《十一月四日风雨大作》、《沈园二首》、《示儿》；其词五首：《卜算子》（驿外断桥边）、《夜游宫》（雪晓清笳乱起）、《诉衷情》（当年万里觅封侯）、《鹊桥仙》（茅檐人静）、《钗头凤》（红酥手）；其文一篇：《游小孤山记》。 传世名篇 游山西村 【题解】 见《剑南诗稿》。宋孝宗乾道二年（1166），陆游因极力支持抗战派将领张浚北伐，遭到朝廷投降派的排挤，自降兴（治所在今江西省南昌市）通判罢官归乡，居住在山阴镜湖之三山村。这道诗就是作者于乾道三年（1167）初春在三山村时写的。诗中记一次邻村之游，描写了山阴农村的美丽风光、热闹的节日气氛以及农家的纯朴好客，表达了作者对农家的深