风湿免疫方面的课题研究论文

发布时间：2024-07-07 14:53:51

风湿免疫方面的课题研究论文

这样你确定通过的了？

免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。下面我给大家分享一些免疫学技术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。

心理神经免疫学研究

摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论，我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括：条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控，比如信号刺激、情绪和意念想象等，确实可以影响免疫系统的功能，而且对有关机制进行了探讨。

关键词心理神经免疫学，条件反射性免疫，情绪应激，心理行为干预。

分类号B845

有人统计，人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关，其中心身疾病占1/3。实际上，心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说，精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展，一门新兴交叉型边缘学科，心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统，这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统，是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是，尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统，依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题，即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作，阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。

1心理神经免疫调节的研究

条件反射性免疫抑制和增强

条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中，一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液，比如糖精水，被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS)，而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS)，二者配对呈现。随后再次给与条件刺激，则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象，而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用，是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在，而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高，从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质，我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式，并在不同时程呈现条件刺激，观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系，发现两者的表现方式和表现程度并不同步，条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时，也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用，并且随着强化水平的增加，条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用，而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程，中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息，该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联，CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。

利用联想学习原理，条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说，条件刺激可以产生免疫抑制效应，也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同，CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次，我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激，糖精水作为条件刺激，经过一次配对，在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时，诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低，但从统计学上看，条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应，再次分别用糖精水和电针作为条件刺激，进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应，对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。

在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9]，不同于先前工作的是，再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段，而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时，条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明，抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<甚至的水平。

我们还发现，条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高，20、25天左右达到峰值，以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能，而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用，建立了稳定可靠的CIE模型。

从临床角度出发，条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力，增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性，寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的，从新异性的角度考虑，糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激，考察它能否诱发特异性抗体增强反应。电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差，选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置，因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。

在本研究中，先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔，再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10，17，24和31天经尾静脉取血，检测抗体值。结果发现，不管是2伏特还是4伏特的电针，均能显著提高抗体浓度，在第10和第17天时最为明显。研究还发现，甚至在麻醉状态下，电针和卵清白蛋白也可以实现配对，也就是说，在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实，仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对，再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且，电针被用作为一个有效的条件刺激物，将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。

条件反射性免疫调节的神经机制

条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据，但脑内究竟发生了什么并不清楚，条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化，探讨脑内中枢整合机理，找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。

C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态，但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应，可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术，我们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。

但是必须指出的是，在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中，所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实，以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变，而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的，因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制，排除刺激引起的非特异性相关。

目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系，该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关，实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药，考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的，但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体，条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成，则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程，但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。

2情绪应激与免疫

除条件反射性免疫的研究外，应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明，应激可以导致免疫功能改变。但是，相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分，但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响，研究采用两种情绪应激的动物模型：一种是传统的，以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的，用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。

在传统的电击信号刺激模式中[16]，动物分成4组：电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日，共6日的足电击，其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外，在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上，情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低，而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。

在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17]，动物先进行一周2次/日的定时饮水训练，然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组：分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会，而另一次则给予一只空的饮水瓶，持续14天，以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会，但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变，即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响。与此相对的是，缺水导致的生理应激只能诱发探究行为，升高皮质酮水平，降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为，不影响抗体水平和脾脏指数，也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。

上述两种模式的研究结果都证明，情绪应激对免疫功能产生了抑制效应，激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关，而与皮质酮水平无关，提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。

为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用，我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴，外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现，对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是，非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用，表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上，进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。

尽管以往大多数研究者认为，应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放，从而导致免疫功能下降。换句话说，免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型，发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。

3心理行为干预与癌症

正如上述研究发现的，心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道，癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体，但研究结果并不一致[23]。为此，我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者，根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况，她们被随机而匹配地分成两个组：一组接受为期一个月的心理行为干预，另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松，然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上，初升的太阳照在脸上，海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞，被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后，分别采取病人的唾液和血液，测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明，心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。

第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的，依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外，其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)等。结果发现，干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高，其中NK细胞活性显著提高[25]，生活质量也都得到明显的改善，治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者，不论是放疗患者还是化疗患者，干预组的生活质量评分，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分，包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且，通过行为干预，患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症，摒弃原先的逃避心理，从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量，增加正性情感[31]。这些结果反复证明了，NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感，心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高，特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。

4结语

中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程，比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病，也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入，在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。

致谢：作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手，他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。

参考文献

[1] 林文娟. 精神与免疫.见：21世纪初科学发展趋势课题组编.《21世纪100个科学难题》吉林出版社，1998. 693~701

[2] 林文娟. 心理神经免疫学的研究及其思路问题. 心理学报，1997, 3: 301~305

[3] 林文娟，卫星, 郭友军，汤慈美,刘艳. 味觉厌恶性条件反射与条件反射性免疫抑制的研究. 心理学报，1998,30(4)： 418~422

[4] 李杰，林文娟，李波，卫星. 条件反射性细胞免疫抑制及其作用时程的实验研究. 中国行为医学科学, 2003, 12(5): 481~483

[5] 林文娟, 陈极寰, Husband A J. 以兔抗鼠淋巴细胞血清为非条件刺激的条件性免疫抑制. 心理学报, 2002, 34 (2): 259~300

[6] 郑丽，林文娟, 邵枫, 王玮雯. 对体液免疫反应的条件反射性调节. 心理科学, 2002, 25(1)：27~30

[7] Lin Wenjuan, King M, Husband A. Conditioned behavioral learning activated antibody response to ovalbumin: New evidence for the communication between CNS and immunity. Proceedings of the Second Afro-Asian Psychological Congress, 1993, 788~793

[8] 李波, 林文娟，卫星，汤慈美，郭友军. 以抗原作为非条件刺激的条件反射性免疫调节的研究. 心理学报，1997, 29(sup)：34~38

[9] 陈极寰，林文娟, 王玮雯，杨杰，邵枫. 条件反射性抗体反应增强的动态分析――以OVA为非条件刺激物. 心理学报，2003, 35(2): 261~265

[10] Chen Jihuan, Lin Wenjuan, Wan Weiwen, Shao Feng, Yang Jie, Wang Bairen, Kuang Fang, Duan Xiaoli and Ju Gong. Enhancement of antibody production and expression of c-Fos in the insular cotex in response to a conditioned stimulus after a single-trial learning paradigm. Behavioral Brain Research, 2004, 154 (2): 557~565.

[11] Huang Jingxin, Lin Wenjuan, Chen Jihuan. Antibody response can be conditioned using electroacupuncture as conditioned stimulus. Neuroreport, 2004, 15(9): 1475~1478

[12] Lin Wenjuan, Li Jie, Zheng Li, Wang Weiwen, Chen Jihuan. Expression of c-fos in amygdala and conditioned immunosuppression. Acta Psychologica Sinica, 2004, 36(4): 500~505

[13] 李杰，林文娟，郑丽，李波. 条件反射性免疫抑制激活过程中下丘脑核团c-fos的表达. 心理学报， 2004, 36: 201~207

[14] 黄景新. 电针信号诱发的条件性免疫调节作用及其神经机制. 博士学位论文, 中国科学院心理研究所，2003

[15] 邵枫，林文娟，王玮雯，陈极寰. 情绪应激对不同脑区c-Fos表达的影响. 心理学报，2003, 35(5): 685~689

[16] 邵枫，林文娟，王玮雯, 郑丽. 电击信号对大鼠体液免疫及内分泌功能的影响. 心理学报，2000, 32(4): 428~432

[17] 林文娟，王玮文，邵枫. 慢性情绪应激对大鼠行为，神经内分泌和免疫反应的影响：一个新的情绪应激模型.科学通报，2003, 48(9): 926~929

[18] 邵枫, 林文娟, Washington Welton Craig, 王玮雯. 心理应激的免疫抑制作用及其与神经内分泌反应的相关性.心理学报, 2001， 33(1): 43~47

[19] 邵枫，林文娟. 情绪应激体液免疫调节作用的影响因素研究. 心理学报, 2001, 33(6): 543~547

[20] Shao Feng, Lin Wenjuan, Weiwen Wang, Washinton Jr WC and Zheng Li. The effect of emotional stress on the primary humoral immunity of rats. Journal of Psychopharmacology, 2003, 17 ( 2 ) : 153~157

[21] 邵枫，林文娟. 外周交感神经系统在情绪应激体液免疫调节中的作用. 中国行为医学科学, 2001, 10: 401~404

[22] 王玮雯.交感神经系统在情绪应激所致体液免疫功能改变中的作用. 博士学位论文, 中国科学院心理研究所，2003

[23] 刘艳，林文娟. 肿瘤与心理神经免疫. 美国中华心身医学杂志，1998, 2(1): 21~22

[24] 刘艳, 林文娟, 刘新帆, 张冀岗. 心理行为干预对乳腺癌患者情绪反应及免疫功能的影响. 心理学报, 2001, 33: 437~441

[25] 王建平，林文娟, 梁耀坚, 秀云.心理干预对癌症患者免疫功能的影响. 中国肿瘤临床, 2002, 29(12): 841~844

[26] 王建平, 林文娟, 崔俊南. 心理干预在放患者中的应用.应用心理学，2001, 7(3): 13~17

[27] 王建平, 林文娟, 陈仲庚. 心理干预在化患者中的应用. 心理科学, 2002, 25(5): 517~519

[28] 王建平, 林文娟, 孙宏伟. 中国癌症患者心理干预研究. 中国肿瘤临床, 2002, 29(3): 305~309

[29] 王建平, 林文娟, 孙宏伟. 癌症病人心理干预的效果及其影响因素. 心理学报, 2002, 34(2): 200~204

[30] 王建平，林文娟, 梁耀坚, 秀云. 应对策略在癌症患者心理干预中的中介作用. 中国临床心理学杂志, 2003, 11(1): 1~4

[31] Lu Q, Lin W, Ziltzer L. Quality of life and coping resources among Chinese cancer survivors. Psycho- oncology, 2003, 12 (4): 197~197

[32] 杨宏宇, 林文娟. 白细胞介素-1在病态行为中的作用及其机理. 心理科学进展, 2004, 12(2): 290~295

[33] 迟松，林文娟. 抑郁症神经内分泌免疫学研究进展及心理治疗的作用. 中国临床心理学杂志, 2003, 11(1): 77~80

点击下页还有更多>>>免疫学技术论文

应该是风湿病或类风湿病。风湿病是现在最常见的而且不管多大年龄的人都会发生。但是对于引起风湿的因素却很少有人明白。 1．免疫因素：免疫异常在风湿病的发病中占有重要地位，许多风湿病至少有部分原因是由免疫异常引起的。如类风湿关节炎属于自身免疫性疾病。 2．泌因素：雌激素可刺激类风湿关节炎的发病。 3．因素：很多风湿病与感染有关。如风湿病的发病与A型溶血性链球菌的感染有关，强直性脊柱炎与肺炎克雷伯氏菌感染有关，类风湿关节炎与微生物感染有关。 4．遗传因素：越来越多的资料显示风湿病与遗传因素有关。类风湿关节炎、强直性脊柱炎均有遗传倾向，痛风、风湿热与遗传因素也有密切关系。 5．其他因素：物理因素、化学因素、环境因素、机体素质等也均是重要的诱发因素风湿、类风湿是一种临床常见病、多发病，祖国传统中医称之为“痹症”，是由于风、寒、湿、热等外邪侵袭人体闭阻经络，气血运行不畅所致。以筋骨、肌肉、关节发生酸痛、麻木、屈伸不利或关节肿大等主要表现的病症。上海仁济医院研究机构：国家重点学科、上海风湿病研究所、上海市卫生局领先学科病床数： 1200张（总数）擅长治疗：风湿病、红斑狼疮、骨关节炎、类风湿关节炎、痛风知名专家：陈顺乐、刘伟、陆广华、任颖、徐新民仁济西院：地址：上海市山东中路145号交通： 14、17、20、37、49、66、71、123、127、隧道三线、四线、五线、六线、九线、地铁1号线、地铁2号线仁济东院：地址：上海市东方路1630号交通： 01、119、583、772、819、隧道五线、隧道九线、大桥二线等公交车北京地区可以考虑北京协和医院,治疗类风湿也很好! 北京协和医院风湿免疫科，北京协和医院东院：地址：北京市东单王府井帅府园1号交通： 1、4、52、57、108、110、111、106、116路公交车北京协和医院风湿免疫科专家:张奉春，男，现任北京协和医院风湿免疫科主任，主任医师，教授，博士生导师，中华医学会风湿病学分会主任委员。 1982年毕业于北京医科大学医疗系，后一直在北京协和医院工作。1987年从事风湿专科临床和基础研究，有丰富的诊断和治疗风湿病的经验，尤其对系统性红斑狼疮，干燥综合征，多发肌炎/皮肌炎，系统性硬化症，类风湿关节炎，血清阴性脊柱关节痛和系统性血管炎等自身免疫性疾病有很深的认识。先后在国内外医学刊物上发表论文50余篇。其中《ctx治疗sle的临床观察》一文获1991年北京医学会优秀论文奖，《人60kd ssa/ro抗原不同表位的免疫特性》一文获1999年中华医学会风湿病分会优秀论文奖。并于1993年、1998年先后二次赴美做博士后及访问学者的有关科学研究和教学研究，曾先后获得多次国家及省部级科研课题。 1)血液检查 ①血红蛋白和红细胞类风湿关节炎病人，铁贮存正常，但其利用有缺陷，因此病人常见贫血;若服用抗类风湿关节炎药物引起胃肠道出血，则更会引起贫血。 ②白细胞疾病活动期稍增多，少数病人有嗜酸性细胞的升高。 ③血小板在疾病活动期略有增高。 ④血沉活动期增快。 ⑤C反应蛋白在类风湿关节炎活动期升高，在缓解期下降，有助于判断疾病的变化和治疗效果。 ⑥免疫方面早期出现免疫球蛋白M(IgM)增加，以后免疫球蛋白C、A(IgC、IgA)均升高，但免疫球蛋白水平的升高与该病的病程或阶段，以及类风湿因子滴度无关。总补体、补体C3在严重病例可下降。 ⑦类风湿因子 80%左右类风湿关节炎病人血液中呈阳性。类风湿因子滴度越高，诊断为类风湿关节炎的可能性越大。类风湿因子滴度越高，出现越早，病变有逐渐加重的趋势，可作为判断预后的一个指标。 ⑧抗核抗体在10%—20%类风湿关节炎病人中，有与系统性红斑狼疮相似的抗核抗体。与系统性红斑狼疮不同的是，这些抗核抗体属于免疫球蛋白M型，而在系统性红斑狼疮中，其部分抗核抗体属免疫球蛋白G。此外，类风湿关节炎病人的抗核抗体滴度一般低于系统性红斑狼疮病人。 (2)滑液检查呈混浊草黄色浆液，白细胞计数(2～ )X109/升，约50%—70%为中性粒细胞。补体水平常有降低，类风湿因子一般阳性，黏蛋白凝固试验块松散。 (3)活组织检查各地区收费标准都不一样，大概在200-500之间。

你好可以帮你

免疫方面的论文选题

题目的拟定对于一篇医学论文来说至关重要，选题有意义，写出来的文章才有学术价值，如果选定的题目毫无意义或过于偏狭，也毫无价值可言。下面我给大家带来2021医学专业的毕业论文题目有哪些，希望能帮助到大家!

医学影像技术论文题目

[1]培养医学影像学生审美能力提高《医学影像检查技术》教学效果

[2]大学教材《医学影像成像原理》出版发行

[3]_版中国科技期刊引证报告相关数据——《中国医学影像技术》

[4]《中国医学影像技术》被数据库收录情况

[5]肺结节人工智能技术在医学影像学专业实习生教学中的初步应用

[6]基于网络资源“探究式-理实一体化”教学在超声诊断学中的应用

[7]医学物理学开放性实验教学模式探索

[8]角色扮演教学法在医学影像检查技术学临床示教中应用的研究

[9]中国超声医学的发展与展望

[10]《中国医学影像技术》被数据库收录情况

[11]医学影像实训教学大型设备拆移、软件处理探讨

[12]现代医学影像科核磁机房施工技术分析——以江苏省妇幼保健院为例[

[13]医学影像技术专业在核医学科实习过程中的问题分析及应对

[14]高职高专医学影像实训基地的建设与研究

[15]医学影像技术学中CT与MR教学分析

[16]SPOC在医学影像检查技术学教学中的应用与实践

[17]全数字化_线影像技术在医学影像科的应用价值

[18]医学影像技术专业建设初探

[19]放射测量与防护教材的改革策略

[20]OBE教学理念在《断层解剖学》课程教学改革中的研究与探索

[21]数据挖掘技术在医学影像信息系统中的应用

[22]“以赛促学、以赛促教”全面提升我校医学影像技术专业育人质量

[23]本科医学影像技术专业多维度毕业考核模式的设计与实践

[24]医学影像检查技术教学与技能大赛结合的实践

[25]医学影像技术专业CT科室实习带教方法探讨

[26]对医学影像技术技能大赛选手辅导的体会

[27]PBL-LBL教学模式在医学影像检查技术学上的应用探索

[28]医学影像技术专业实习生在普通放射科DR摄影的带教心得

[29]基于TBL与CBL教学法的医学影像检查技术教学研究

[30]以“器官系统为中心”的中医院校医学影像学教学探讨

[31]医学影像技术在影像临床诊断中的应用探析

[32]基于FPGA的Micro-CT采集控制系统设计

[33]医用模拟人在医学影像技术专业实训中的应用效果

[34]医学影像技术专业学生毕业实习教学模式分析

[35]基于云课堂的混合式学习在医学影像技术课程教育中的应用——以《盆部影像检查技术》为例

[36]20_版中国科技期刊引证报告相关数据——《中国医学影像技术》

[37]《中国医学影像技术》被数据库收录情况

[38]PBL教学法在MRI检查技术实习带教中的效果

[39]微信辅助改良式PBL教学法在医学影像学实习带教中的应用

[40]医学影像技术高素质人才的培养方式研究

[41]医学影像技术在慢性肾脏病早期肾功能评估中的研究与应用进展

[42]基于“医、教、研、赛”四维协同平台的医学影像技术专业人才培养体系建设实践

[43]基于计算机的医学影像后处理技术定位癫痫致痫灶研究进展

[44]图像增强技术在数字x射线医学影像中的应用分析

[45]基于视觉优化的医学影像数据可视化技术研究

[46]医学影像学导航技术在穿支皮瓣的应用进展

[47]安徽省职业教育先进单位安徽省淮北卫生学校

[48]基于深度学习的医学图像分割研究进展

[49]《中国医学影像技术》被数据库收录情况

[50]20__版中国科技期刊引证报告相关数据——《中国医学影像技术》

中医论文题目

[1]胁痛中医临床实践指南

[2]发生学视角下中医肝藏实质探溯

[3]口疮中医临床实践指南

[4]基于数据挖掘中医古籍中肺热病症状及证型分布规律分析

[5]基于数据挖掘中医古籍治疗肺热病遣方用药分析[

[6]“冲气”观与中医学

[7]基于现代文献的膝骨关节炎中医证型与证素分布规律研究

[8]肝硬化腹水的中医药治疗现状

[9]疏肝健脾法治疗肝郁脾虚型卒中后抑郁的疗效meta分析

[10]基于中医传承辅助系统的脊髓损伤内治处方分析

[11]中医治未病·血管性轻度认知障碍专家共识

[12]氟骨症的中医治疗研究进展

[13]三子养亲汤加减对肺气虚型尘肺病患者中医证候的影响

[14]现代信息技术在中医四诊中的应用研究

[15]热敏灸对腰椎间盘突出症患者预后的影响观察

[16]中医综合护理在功能性消化不良患者中的应用分析

[17]基于“脾肾相关”论治疗骨质疏松症的研究进展

[18]无症状颈动脉狭窄人群认知功能障碍与中医体质分布特点研究

[19]基于数据挖掘对中医治疗慢性肾衰竭组方规律的分析

[20]温脾散穴位敷贴联合理中复元方对脾虚痰瘀型慢性萎缩性胃炎患者的临床疗效

[21]中成药在子宫腺肌病治疗中的应用研究进展

[22]中药复方治疗老年性骨质疏松症疗效Meta分析及用药规律分析

[23]基于中医传承辅助平台探讨沈舒文教授治疗慢性胃炎的用药规律

[24]中药膏方联合穴位埋线治疗支气管哮喘缓解期临床观察

[25]温阳通络方对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗术后患者心室重构和血管内皮功能的影响

[26]原发性支气管肺癌中医体质和中医证型调查研究

[27]慢性非萎缩性胃炎中医证型与幽门螺杆菌感染、胃镜像及病理表现相关性分析

[28]透刺配合热补针法治疗风寒湿阻型膝关节滑膜炎疗效及对红细胞沉降率、C反应蛋白、前列腺素E_2和滑膜动脉血流指数的影响

[29]运用中医治未病思想防治克罗恩病

[30]循证医学与中医学的反思

[31]艾灸治疗肛肠术后尿潴留研究进展

[32]基于中医理论的智能养生餐厅探析

[33]基于文献研究与专家共识法的原发性痛经中医证候研究

[34]基于虚实辨证的补泻平衡手法治疗膝骨关节炎临床研究

[35]从“胃不和则卧不安”理论探讨失眠的辨证论治

[36]郭志华运用桔梗治疗心衰经验

[37]谢林运用风药治疗椎动脉型颈椎病

[38]基于病历数据的中医临床能力数字化评价体系研究

[39]基于临床调查的冠心病心绞痛气虚证症状组成的文献分析

[40]安胃汤治疗功能性消化不良寒热错杂证的临床观察

医学检验免疫毕业论文题目

1、基于纳米颗粒的分子展示应用于超灵敏检测

2、SLE患者中几种新型自身抗体的检测及其临床诊断价值的探讨

3、多肽酶检测和细胞表面荧光标记的新方法研究

4、区域检验服务协同平台的设计与实现

5、胶体金喷膜仪的设计与开发

6、重庆市乡镇卫生院医疗资源的调查研究

7、基于氧化石墨烯和硫化铅纳米颗粒的荧光生物传感器研究

8、产气荚膜梭菌α毒素快速诊断金标试纸条的研制及初步应用

9、纳米粒子免疫层析法在检测异位妊娠和膀胱癌中的应用

10、现代医院检验科模块化设计研究

11、酶免工作站监控系统的设计与实现

12、乙型肝炎表面抗原胶体金免疫层析法血清快速测定的性能评估

13、基于微型压电与光谱生化分析系统的POCT新技术研究

14、长江三角洲地区犬猫皮肤真菌病调查及体外药敏试验

15、我国医学检验本科专业人才培养的问题与对策研究

16、基于电化学分子信标基因传感技术的HIV-1核酸检测新方法研究

17、Free β-hCG和PAPPA光激化学发光免疫分析试剂的研制

18、乙肝快速分析仪的研究与开发

19、阿托伐他汀对动脉粥样硬化患者外周血中PPAR γ的作用研究及相关炎症因子与动脉粥样硬化关系的建模分析

20、综合性医院医学检验资源优化管理研究

21、全自动多功能免疫检验过程关键问题的优化研究

22、HMGB1通过NF-κB激活TGF-β1诱导特发性肺纤维化发病机制的研究

23、若干病毒感染模型的动力学分析

24、现代综合医院检验中心空间设计研究

25、大型公立医院创建医学独立实验室可行性研究

26、高血压病证型与血清褪黑色素水平的相关性研究

27、医用臭氧与α-干扰素对照治疗慢性乙型病毒性肝炎

28、网织血小板在系统性红斑狼疮患者的临床应用

29、G公司第三方独立医学实验室服务营销策略研究

30、临床毛细管电泳的研究

31、基于光电检测与信息处理技术的纳米金免疫层析试条定量测试的研究

32、贫铀长期作用后的吸收分布特点及其主要蓄积器官的损伤效应研究

33、基于磁性微球的PMMA微流控免疫分析芯片系统的研究

34、hr HPV、L1壳蛋白、p16蛋白与宫颈病变的关系及诊断价值研究

35、76例急性白血病的MICM分型及预后

36、国产化学发光法诊断系统检测乙肝表面抗原的评价

37、蛋白A-藻蓝蛋白β亚基双功能蛋白的性质及其在免疫检测中的应用

38、上海市社区卫生服务中心检验开展现状及检验项目合理化设置研究

39、__ 医学检验集团发展战略研究

40、胃肠肿瘤标志物诊断大肠癌之检验医学实践

41、广州KM公司分析前流程优化方案制定

42、医学高职院校人文教育现状与对策研究

43、脑脊液中ADA、LA、CRP、LDH的检测在小儿颅内感染诊断中的价值

44、MiR210和Stat3全脑缺血大鼠脑组织的表达通过HIF-1α通路对神经元凋亡的影响

45、医学检验器材智能化物流系统的设计与运营

46、上海市嘉定区医疗机构临床实验室检验质量管理现状及对策研究

47、六西格玛管理在临床检验流程中的应用研究

48、基于纳米材料修饰的新型生物传感器检测D-二聚体

49、新城疫快速诊断金标试纸条的研制及初步应用

50、肾上腺脑白质营养不良蛋白的原核表达和肾上腺脑白质营养不良的分子诊断研究

医学专业的毕业论文题目有哪些相关文章：

★ 临床医学专业的毕业论文

★ 临床医学专业毕业论文5000字(2)

★ 临床医学专业毕业论文5000字

★ 大专临床医学毕业论文(2)

★ 医学的毕业论文

★ 临床医学生毕业论文(2)

★ 临床医学内科毕业论文(2)

★ 临床医学毕业论文范文大全

★ 本科临床医学专业毕业论文范文

★ 关于医学生的毕业论文3000字怎么写(2)

医学在我们的生活中有着必要的存在，医学毕业论文涵盖基础医学、临床医学、中医学以及其他相关学科。下面我给大家带来2021医学毕业论文题目选题推荐，希望能帮助到大家!

医学检验论文题目

1、医学检验和卫生检验与检疫专业学生学习风格的研究

2、分子生物学技术在医学检验中的有效应用

3、国际化视野下医学检验技术专业建设的探讨

4、医学检验知识的图谱构建与应用

5、关于医学检验实践教学的思考

6、创新思维和问题意识在医学检验教学中的培养

7、大数据背景下医学检验技术专业教学模式变革

8、基于双创能力培养的医学检验专业课程体系改革研究

9、不同实习教学模式对医学检验专业课程教学的影响

10、医学检验进展与临床应用研究

11、项目导向教学法在医学检验实习生临床实习中的应用

12、临床医学检验技术质量管理中存在的问题及对策

13、浅析医学检验临床技术的提高

14、分子生物学技术在医学检验中的应用进展

15、影响医学检验分析质量因素的探究

16、医学检验高职生血细胞形态学检验综合学习模式的构建

17、第三方医学检验公司在县级市场的营销策略分析研究

18、浅谈医学检验危急值报告制度的建立

19、医学检验青年教师担任兼职班主任的探索

20、探讨医学检验面临的生物安全问题

21、循证检验医学结合PBL教学在医学检验实践带教中的应用研究

22、医学检验专业实践教学体系的建立与实践

23、临床医学检验质量控制的影响因素探讨及应对措施探讨

24、信息化背景下的高职医学检验专业生物化学实验课程改革探索

25、基于信息技术的教学模式在医学检验类专业课程应用效果分析

26、整合信息化教学策略在医学检验教学中的应用与实践

27、我国区域医学检验中心的发展现状与挑战

28、基于转化医学理念的医学检验专业实习带教模式探索

29、信息化在医学检验实训教学中的应用

30、输血科医学检验专业学生实习教学的改革与实践

31、教学医院医学检验进修生带教模式探讨

32、高职高专医学检验技能竞赛备赛水平提升探索

33、影响医学检验分析质量因素的探究

34、医学职业终身教育技能培训方法的研究--以医学检验为例

35、医学检验实验教学信息化平台建设的探讨

36、医学检验质量控制中出现的问题及解决方法

37、临床医学检验中影响血液细胞检测质量的有关因素及其控制方法研究

38、临床医学检验中血液细胞检验的质量控制方法探究

39、独立学院医学检验技术专业分析化学教学新途径的探索

40、流式细胞术应用于医学检验的研究进展

医学毕业论文题目参考

1、中医治疗哮喘的临床疗效观察

2、兰索拉唑治疗消化性溃疡出血的临床疗效观察

3、心理干预对儿童多动症的临床疗效观察

4、27例胃平滑肌瘤外科治疗的临床疗效观察

5、秋泻灵合剂佐治小儿急性腹泻的临床疗效观察

6、针灸配合水针疗法治疗腰痛60例临床疗效观察

7、古纳斯督灸治疗骨关节疼痛60例临床疗效观察

8、纳洛酮治疗急性酒精中毒的临床疗效观察

9、筋膜内全子宫切除术临床疗效观察

10、手术结合药物治疗声带息肉临床疗效观察

11、中医辨证治疗痛风性关节炎的临床疗效观察

12、菌毒清颗粒治疗风热感冒的临床疗效观察

13、脱敏药物对牙本质敏感症患者的临床疗效观察

14、亚低温治疗重型颅脑损伤的临床疗效观察

15、阿托伐他汀治疗慢性心力衰竭的临床疗效观察

16、消痤霜的制备及临床疗效观察

17、内耳眩晕病40例临床疗效观察

18、布地奈德雾化吸入治疗小儿哮喘临床疗效观察

19、中医食疗法应用于糖尿病患者的临床疗效观察

20、药物治疗干眼的临床疗效观察

21、葡萄糖酸锌治疗痤疮22例临床疗效观察

22、社区高血压联合治疗的临床疗效观察

23、川百止痒洗剂治疗外阴瘙痒症临床疗效观察

24、微波治疗耳鸣临床疗效观察

25、温针治疗寒湿凝滞型痛经的临床疗效观察

26、鼻咽联合成形术治疗OSAHS临床疗效观察

27、乳痛症的中成药治疗临床疗效观察

28、斯奇康佐薄氏腹针治重型斑秃临床疗效观察

29、中西医结合治疗缓慢性心律失常的临床疗效观察

30、中风膏抗脑动脉硬化60例临床疗效观察

31、中医辨证治疗痞满证46例临床疗效观察

32、综合治疗白癜风临床疗效观察

33、参脉注射液治疗老年原发性低血压的临床疗效观察

34、散光矫正型人工晶状体植入术后的临床疗效观察

35、帕利哌酮治疗首发精神分裂症临床疗效观察

36、鱼油治疗感染性休克的临床疗效观察

37、丹鳖胶囊的临床疗效观察

38、拔罐辅助治疗肥胖型2型糖尿病临床疗效观察

39、体外超声波碎石治疗输尿管结石的临床疗效观察

40、CO2激光治疗丝状疣的临床疗效观察

41、低温等离子射频消融治疗儿童腺样体肥大临床疗效观察

42、万应理伤膏临床疗效观察

43、卵巢癌化疗的临床疗效观察

44、金因肽治疗50例日光性皮炎临床疗效观察

45、复方丹参滴丸联合阿司匹林肠溶片治疗168例脑卒中的临床疗效观察

46、胆宁片治疗黄疸型病毒性肝炎的临床疗效观察

47、综合疗法治疗神经根型颈椎病的临床疗效观察

48、微管人流与药物流产临床疗效观察

49、参杉癌康汤Ⅱ号治疗原发性肝癌的临床疗效观察

50、益气活血汤用于冠心病心绞痛的临床疗效观察

医学检验免疫毕业论文题目

1、基于纳米颗粒的分子展示应用于超灵敏检测

2、SLE患者中几种新型自身抗体的检测及其临床诊断价值的探讨

3、多肽酶检测和细胞表面荧光标记的新方法研究

4、区域检验服务协同平台的设计与实现

5、胶体金喷膜仪的设计与开发

6、重庆市乡镇卫生院医疗资源的调查研究

7、基于氧化石墨烯和硫化铅纳米颗粒的荧光生物传感器研究

8、产气荚膜梭菌α毒素快速诊断金标试纸条的研制及初步应用

9、纳米粒子免疫层析法在检测异位妊娠和膀胱癌中的应用

10、现代医院检验科模块化设计研究

11、酶免工作站监控系统的设计与实现

12、乙型肝炎表面抗原胶体金免疫层析法血清快速测定的性能评估

13、基于微型压电与光谱生化分析系统的POCT新技术研究

14、长江三角洲地区犬猫皮肤真菌病调查及体外药敏试验

15、我国医学检验本科专业人才培养的问题与对策研究

16、基于电化学分子信标基因传感技术的HIV-1核酸检测新方法研究

17、Free β-hCG和PAPPA光激化学发光免疫分析试剂的研制

18、乙肝快速分析仪的研究与开发

19、阿托伐他汀对动脉粥样硬化患者外周血中PPAR γ的作用研究及相关炎症因子与动脉粥样硬化关系的建模分析

20、综合性医院医学检验资源优化管理研究

21、全自动多功能免疫检验过程关键问题的优化研究

22、HMGB1通过NF-κB激活TGF-β1诱导特发性肺纤维化发病机制的研究

23、若干病毒感染模型的动力学分析

24、现代综合医院检验中心空间设计研究

25、大型公立医院创建医学独立实验室可行性研究

26、高血压病证型与血清褪黑色素水平的相关性研究

27、医用臭氧与α-干扰素对照治疗慢性乙型病毒性肝炎

28、网织血小板在系统性红斑狼疮患者的临床应用

29、G公司第三方独立医学实验室服务营销策略研究

30、临床毛细管电泳的研究

31、基于光电检测与信息处理技术的纳米金免疫层析试条定量测试的研究

32、贫铀长期作用后的吸收分布特点及其主要蓄积器官的损伤效应研究

33、基于磁性微球的PMMA微流控免疫分析芯片系统的研究

34、hr HPV、L1壳蛋白、p16蛋白与宫颈病变的关系及诊断价值研究

35、76例急性白血病的MICM分型及预后

36、国产化学发光法诊断系统检测乙肝表面抗原的评价

37、蛋白A-藻蓝蛋白β亚基双功能蛋白的性质及其在免疫检测中的应用

38、上海市社区卫生服务中心检验开展现状及检验项目合理化设置研究

39、__医学检验集团发展战略研究

2021医学毕业论文题目选题相关文章：

★ 2021医学类论文题目推荐

★ 2021医学类论文的题目有哪些

★ 2021毕业论文题目怎么定

★ 医学专业论文选题与题目

★ 医学专业的毕业论文题目有哪些

★ 优秀论文题目大全2021

★ 2021教育学专业毕业论文题目

★ 医学专业的论文题目参考

★ 大学生论文题目大全2021

★ 医学专业的论文题目有哪些

免疫学研究肿瘤的课题论文

第一章：肿瘤免疫分型的起源 1.肿瘤免疫分型的由来肿瘤的近代治疗起源于西方，可从18世纪算起。而更远的肿瘤治疗史可追溯到我国宋代。最早描述癌症的特征是《仁斋直指附遗方论》一书中 “癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂……毒根深藏，穿孔透里” ，意思是说肿瘤像岩石状，有毒根深藏于体内，从这句话可以看出那时对肿瘤的外观描述，基本上与现在的肿瘤类似。人类与肿瘤的斗争已长达上千年，而始终没有取得重大进展。这是因为先前对肿瘤的研究大多集中在肿瘤细胞本身，也就是大家所认识的肿瘤生物学范畴；而随着医疗和科研水平的进步，人们认识到肿瘤异质性很大，尤其是患者之间更无从规律可循，并且肿瘤细胞可在周围环境产生变化之后发生进化，研究肿瘤细胞本身就变得困难重重。因此直到步入20世纪，人们才开始认识到要想战胜肿瘤，我们需要更强大的武器，那就是人体自身的免疫系统，这样的科研导向也就促进了肿瘤免疫学这个热门研究领域的发展。利用人体免疫系统来杀伤肿瘤的方式最开始并不被人们看好，一方面是因为利用免疫系统治疗肿瘤的方式没有像手术、化疗那样立竿见影；另一方面是因为最开始科学家对复杂的人体免疫系统的认识并不透彻。随着人们对机体免疫系统的研究越来越深入，肿瘤免疫治疗近二十年才得以慢慢为世人所接受，其中最为引起轰动的是 2018年的诺贝尔医学奖授予了研究肿瘤免疫治疗的两位学者：Allison和Honjo 。他们分别揭示了免疫检查点CTLA-4和PD-1在肿瘤中的作用，从而为免疫治疗药物的临床应用奠定了基础。免疫检查点抑制剂在很多肿瘤中都取得了良好的响应，这本应该是一个比较理想的结局，然而故事并没有那么简单，并且肿瘤的免疫治疗之路才刚刚开始。随着免疫检查点抑制剂投入到各种肿瘤的大型临床实验中，问题也越来越突出，那就是虽然有些肿瘤患者对免疫检查点抑制剂应答很好，但在另外很多肿瘤患者中免疫检查点抑制剂却根本没有任何疗效。同样的抗体，为什么会出现如此截然不同的结果？科学家开始研究导致这种现象的原因。图1：考虑到免疫检查点抑制剂主要是动员自身的免疫细胞来攻击肿瘤，那么很容易就可以想到的是会不会因为患者自身的免疫细胞的功能状态不同，从而对免疫治疗药物的应答不同呢。方向是有了，但似乎离科学家想得到的解释还有点距离。这是因为如果从整个机体的免疫系统出发，那问题就比较复杂，而且不够直接，这个问题直到免疫微环境的提出才得到更好的解决。研究者通过对多种肿瘤的肿瘤微环境分析后发现，每一种肿瘤，甚至每一位患者的肿瘤浸润免疫细胞都存在差异，于是就有研究者根据免疫细胞浸润的特点将肿瘤大致分为 “冷”肿瘤和 “热”肿瘤，前者肿瘤中浸润的免疫细胞少以及较多比例的是免疫抑制性细胞（Treg,MDSC），对免疫治疗应答反应弱；后者肿瘤中浸润着较多的激活性免疫细胞（CD8+T,Th1），能对免疫治疗药物产生较好的应答反应。 2.肿瘤免疫分型分子机制 “冷”“热”肿瘤概念的提出是肿瘤免疫分型的雏形，而如果想进一步的理解免疫分型，人们就迫切需要知道究竟是什么原因会引起不同患者肿瘤免疫微环境如此大的差异。众所周知，人体免疫系统是一个整体，其包括中枢免疫器官胸腺、骨髓以及外周免疫器官淋巴结、脾脏等，它们是各种免疫细胞的驻扎地，还需要淋巴管、血管等完成免疫细胞到局部组织的运输工作。肿瘤中很少有淋巴管，而血管含量丰富。那是不是肿瘤血管的含量是引起免疫细胞浸润的不同呢？答案是否定的，因为血管丰富的肿瘤反而浸润更多的抑制性免疫细胞，促进肿瘤的生长。故事说到这，就需要一些免疫学知识做支撑。免疫细胞的定向迁徙除了受血管和淋巴管影响外，还需要一类重要的免疫分子：趋化因子以及趋化因子受体。如果将血管比作马路，趋化因子就是信号灯，它们掌控着各种免疫细胞的走向。图2：科学家通过研究发现，正是肿瘤中各种趋化因子和趋化因子受体的种类以及含量不同，才会引起不同患者肿瘤浸润免疫细胞的巨大差异。一些肿瘤细胞也因此利用免疫系统的这个特点，从而释放促进抑制性免疫细胞浸润的趋化因子，并高表达对应的趋化因子受体来吸引抑制性免疫细胞的浸润，从而有利于自身的生长。第二章：肿瘤免疫分型的全面揭示 1.肿瘤三大免疫分型的提出肿瘤免疫分型的理念被提出了，但科研不是哲学，光是理念是远远不够的，研究者需要用数据说话。肿瘤浸润的免疫细胞肿瘤虽多，但大体可以分为两种，一种是可以发挥杀伤肿瘤作用的免疫细胞，如：NK, NKT, CD8+ T细胞；另一类则是发挥抑制免疫细胞杀伤肿瘤功能的细胞，如：Treg, Th1, Th2, M1, M2；这些免疫细胞中功能最重要的就是T细胞，因为无论是何种形式的免疫细胞调控网络最后都需要T细胞的参与，而且目前各种免疫检查点抑制剂主要也是作用于T细胞来发挥抗肿瘤功能，因此揭示肿瘤浸润的T细胞功能是最重要的。图3：对肿瘤免疫分型的研究有很多，其中比较受研究者广泛认可的就是肿瘤的三大免疫分型： “免疫浸润型” 、 “免疫排斥型” 、 “免疫沙漠型” 。研究者通过对肿瘤组织进行免疫组化染色后发现这三类显著的差异，在“免疫浸润型”肿瘤中，CD8+T细胞可以浸润到肿瘤内部；“免疫排斥型”肿瘤中，虽然也有较高的CD8+T细胞浸润程度，但都是集中在肿瘤外围；而“免疫沙漠型”肿瘤中很少有CD8+T细胞的浸润。图4：进一步的研究发现，“免疫浸润型”肿瘤内部表达较高的 MHCI 类分子，而另外两种类型的肿瘤中却MHCI分子的表达情况明显降低；此外，“免疫排斥型”的肿瘤外围表达较高的细胞表面糖蛋白丝氨酸蛋白酶(FAP) ，这个基因主要负责塑造细胞外基质，可调控肿瘤外周形成一层厚厚的基质，从而阻断免疫细胞的浸润。 2.肿瘤免疫分型的量化三大肿瘤免疫分型的提出为研究者提供了更加确切的证据，但同时也引出一个问题，就是对于很多患者来说被诊断出肿瘤时都已经是晚期；而且如果对每一位患者都进行组织切片，从而进行免疫组化染色来进行肿瘤分型是不切合实际的。因此，研究者在一个大型卵巢肿瘤队列中将数字病理和转录组数据分析进行结合，开发了一种机器学习方法来揭示肿瘤的分子分类和描述肿瘤免疫表型。通过使用随机森林的算法，研究者开发出了一个基于 157个特征基因的分类器，根据患者这些基因的表达情况，对患者进行肿瘤免疫特征分类。图5： 3.影响肿瘤免疫分型的分子机制 “免疫浸润型”的肿瘤细胞表达较高水平的MHCI类分子而低表达FAP基因；而“免疫排斥型”的肿瘤细胞的MHCI类分子明显降低却高表达FAP基因。那么这两种机制有什么关联呢？哪一种才是引起不同肿瘤免疫特征的始动因素？研究者通过分析这两条路径的上下游调控机制，发现无论是MHCI类分子还是FAP均受一个重要免疫分子的调控，那就是 TGFβ 。原来，肿瘤细胞为了逃脱T细胞的攻击，可以借助肿瘤抑制性免疫细胞(Treg,M2)产生TGFβ，后者一方面可以和肿瘤细胞上的受体结合，下调MHCI类分子；一方面可以和成纤维细胞上的受体结合上调FAP的表达，从而产生胶原蛋白形成厚厚的基质层包围在肿瘤周围，以排斥杀伤性免疫细胞的浸润。图6：第三章：肿瘤免疫分型的应用说完了肿瘤免疫分型的基础知识，那么接下来我就介绍一些最近有关肿瘤免疫分型的高分文章，希望能起到抛砖引玉的效果，引起大家进一步的思考。应用1：m6A分子调控肿瘤免疫分型近些年，肿瘤m6A修饰的调控机制也是研究的热门方向。热点碰撞会产生怎样的化学反应呢，下面首先介绍一篇发表在Molecular Cancer (IF:) 的一篇文章，篇名为：m 6 A regulator -mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment in filtration characterization in gastric cancer。图7：在开始讲解m6A和肿瘤免疫分型的联合分析之前，我先来介绍一些m6A的背景知识。这篇文章首先确定了21个m6A调节因子，包括8个Writers、2个Erasers和11个Readers。图7介绍的是这些分子的细胞分布和基本功能，简单来说m6A是对RNA的一种可逆的修饰方式，依靠Writers对RNA进行修饰，Readers进行m6A修饰信息的读取，当完成特定使命后又可以依靠Erasers对m6A修饰进行删除。图8：下面开始讲解这篇文章的主要内容，作者首先根据 m6A调控因子的表达对患者进行分类，随后发现这种分类和肿瘤免疫分型有很高的相似度。于是作者就研究了肿瘤的m6A修饰和免疫分型的关系。最后发现依靠m6A特征基因算出的m6Ascore值在“免疫浸润型”、“免疫排斥型”、“免疫沙漠型”患者中的得分存在明显差异（图8A）。随后在抗PD-L1队列（IMvigor210）和抗PD-1队列（GSE78220）中，低m6Ascore的患者都具有显著的临床疗效(图8B)，并且显著的延长了生存率。此外，低m6Ascore患者的PD-L1明显高表达，这表明在对抗PD-1/L1免疫治疗中有潜在的反应。总之，这项研究基于21个m6A调节因子，区分了三个不同的m6A甲基化修饰模式，这三种模式具有明显不同的TME细胞浸润特性。并且不同的m6A修饰模式之间的mRNA转录组差异与m6A和免疫相关的生物途径显著相关。作者建立了m6A score评分系统来评估每个胃癌患者的m6A修饰模式，从而在预测免疫治疗结果方面具有重要价值。应用2：单细胞测序揭示卵巢癌免疫特征单细胞测序是近几年兴起的一项革命性技术，它赋予了研究者在单个细胞水平研究各种细胞功能机制的能力。同样作为近些年高分文章中的常用技术，单细胞测序揭示肿瘤免疫分型会有什么样的惊喜呢，下面我就介绍一篇发表在Cancer cell (IF:) 杂志上的一篇文章，篇名为：Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer 图9：此研究首先对15名卵巢癌患者的肿瘤样本进行scRNA-seq（图9A），根据已知的细胞类型的标记物来定义细胞类型。结果表明，从整体看不同免疫分型的患者肿瘤细胞差异较大，同一免疫类型的肿瘤细胞能聚类到一起，不同免疫分型的肿瘤细胞差异较大（图9B）；此外，基质细胞（图9C）和免疫细胞（图9D）类型虽然在患者之间转录层面差异不大，但其相对分布情况差异很大，并且与肿瘤的免疫分型并没有明确关联。文章进一步研究了肿瘤内在特征是否影响免疫浸润模式。分析结果显示，排斥型和浸润型的肿瘤之间没有显著的肿瘤细胞转录差异，但在排斥型和浸润型组合与沙漠型肿瘤之间有29个基因表达显著差异。对于这个结论我认为为排斥型和浸润型应该也有比较大的差异，只是单细胞测序需要制备单细胞悬液，可能破坏了这种结构。因而，用单细胞空间转录组进一步解析这两种免疫分型下的肿瘤细胞功能会更有意义，尤其是揭示免疫排斥型最外周的基质细胞层的特征将会为治疗这类患者提供更直接的参考价值。基因集合富集分析显示，这些基因主要与增殖途径有关，它们的鉴定是由三种具有增殖分子亚型的沙漠型肿瘤所驱动的。另一方面，浸润型和排斥型肿瘤细胞在干扰素应答通路中显著富集，这主要是由编码主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类加工和呈递的基因驱动的。此外，文章还观察到浸润型和排斥型肿瘤细胞中氧化磷酸化途径显著富集。图10：最后，作者为了总结这些观察结果，总结出了一个模型，在这个模型中，不同的成分和肿瘤、免疫和间质间的潜在串扰可能会形成不同的肿瘤免疫表型（图10）。模型中，TME中有免疫功能的肿瘤(包括浸润型和排斥型肿瘤)有许多不同于沙漠型肿瘤的共同特征。表达CX3CR1配体的内皮细胞和周细胞也可能参与浸润型和排斥型肿瘤中CX3CR1 肿瘤相关巨噬细胞的募集。浸润型和排斥型肿瘤之间也存在重要差异。在T细胞浸润型肿瘤中，浸润程度可能受到两个因素的影响：浸润型肿瘤细胞呈现出CXCL16的高表达，这可能与CXCR6+T细胞向肿瘤上皮的募集有关；此外，浸润型肿瘤中IL1 CAFs丰富，其可能通过CXCL12/ 14促进CXCR4的表达从而进一步募集T细胞。这项研究通过对15个临床卵巢癌患者的单细胞RNA测序分析，深入剖析了TME中不同的细胞、功能表型及其动态相互作用，使肿瘤免疫分型的特征更加丰富。文章结果强调了可能形成肿瘤免疫表型的潜在分子机制，并可能为改善癌症免疫治疗的临床获益提供了治疗策略。总结和展望近些年，关于肿瘤免疫分型的机制探索无论是在临床研究还是基础科学研究中都是炙手可热的方向，其产生的研究成果也非常有利于进行临床肿瘤免疫治疗药物的转化。本文系统的梳理了肿瘤免疫分型的来源、发展和应用，但只是窥全豹之一斑，仍然有很多细节需要大家自行补充。我是做肿瘤免疫基础研究的，近几年，发自内心体会到如今只简单的做经典的基因功能调控机制已很难再冲击高分文章，只有着手于具有潜在的临床应用价值的研究成果才能在如今科研浪潮下拔得头筹，而肿瘤免疫分型的研究正是符合了科研工作者的各种想象。当然如果你并不是想发高分文章，只是想水几篇SCI，那么做一些较简单的肿瘤免疫分型也是不二选择。但从2021年已经发表的生信文章中可以看出，我们已很难再见到只分析纯肿瘤生物学特征的文章，将近90%的肿瘤生信思路文章或多或少都会联合免疫特征进行分析。如果之前你还不能意识到这个问题，那么阅读完此文的你就抓紧学习肿瘤免疫分型吧，相信在不久的将来也能发表一篇不错的肿瘤免疫分型相关的SCI论文。 [参考文献] Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer Rev Sep;17(9):559-572. doi: . Epub 2017 May 30. Desbois M, Udyavar AR, et al. Integrated digital pathology and transcriptome analysis identifies molecular mediators of T-cell exclusion in ovarian Nov 4;11(1):5583. doi: . Zhang B, Wu Q, Li B, Wang D, Wang L, Zhou YL. m6A regulator-mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment infiltration characterization in gastric Mar 12;19(1):53. doi: . Hornburg M, Desbois M, et al. Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian Apr 27:S1535-6108(21)00212-9. doi: . 更多精彩文章欢迎关注生信人公众号最新文献免费获取，欢迎还珠医科文小程序

多年来，巴德年共撰写著作多部、论文100多篇。主要代表论著如下：《当代免疫学技术与应用》（主编 /北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社 /1998年）《当代医学新理论与新技术丛书》（主编 /黑龙江科学技术出版社）《就任纪念特别学术讲演》载《哈尔滨医科大学学报》1986年第1期 /与小林博合作《面向21世纪的中国高等医学教育》载《学位与研究生教育》1996年第4期《医学科技的发展趋势和我们的发展战略》载《中国软科学》 1997年第2期《改革医学学位类型加速高层次人才培养》载《学位与研究生教育》1998年第3期 /与李介祚合作《我国医学教育的机遇与挑战——对当前医学教育的反思与建议》载《中华医学杂志》2007第1期《我的医学科学观——人口、健康与医学真谛》载《中华医学会肾病学分会2010学术年会讲座汇编》《借鉴美国医学教育培养卓越医学人才》载《中国高等医学教育》2011年第2期 /与俞方等合作《健康是国民第一素质》载《健康大视野》2013年第22期《肿瘤免疫的重点课题和主要趋向》载《医院管理》1982年第12期《同种免疫刺激对LAK细胞抗转移作用的增强》载《哈尔滨医科大学学报》1986第2期 /与李松枝合作《缓慢释放载体PLF-127的研究——对特定的生物学反应调节剂（BRM）抗肿瘤作用的增强》载《哈尔滨医科大学学报》1987年第3期 /与鲍桂湘等合作《体外LAK细胞与人肺癌细胞接触的电镜观察》载《哈尔滨医科大学报》1988第6期 /与史家岚等合作《THE EFFECT OF THE TRANSFER OF LAK CELLS, COMBINED WITH ALLOIMMUNIZATION, ON THE PULMONARY METASTASES OF RAT MAMMARY CARCINOMA》载《Chinese Journal of Cancer Research》 1989年01期 /与李松枝合作《治疗癌症的一个新途径——LAK疗法》载《黑龙江医学1989第1期）《在人的不同转移性肺腺癌细胞中癌基因在DNA和mRNA水平上的比较研究》载《实用肿瘤学杂志》1991年第3期/与范晓波等合作《淋巴/细胞因子研究与临床应用》载《江苏医药》 1992第2期/与夏志鹏等合作《Cytotoxicity of Human LAK Cells Against Mitotic Phase Tumor Cells》（《Chinese Medical Sciences Journal》 1994年01期 /与刘国荣等合作）《人CD3AK细胞杀伤人肺腺癌细胞的形态学观察》载《中国肿瘤生物治疗杂志》1995年第1期/与李殿俊等合作《GM-CSF基因转导对人乳腺癌细胞免疫原性及致瘤性的影响》载《中国实验血液学杂志》 1996年第4期/与赵明等合作《病原体抗原刺激的正常人外周血CD4^+T细胞对γδT细胞的影响》载《中国医学科学院学报》1997年第6期 / 与何维等合作《CD_3AK细胞的生物学特性及其抗肿瘤作用》载《哈尔滨医科大学学报》1998年第1期 /与李殿俊等合作《人肿瘤浸润γδT细胞的抗肿瘤活性研究》载《免疫学杂志》2000年第16期 /与陈娟、何维合作《免疫重建SCID小鼠B淋巴母细胞瘤模型的建立》载《中国医学科学院学报》2003年第3期 /与刘庆丰等合作《人外周血γδ T细胞的可溶性anti-TCRγδ抗体扩增及其培养和保存的条件》（国家高技术研究发展863计划）载《中国肿瘤生物治疗杂志》2009第16期/与康宁等合作《蛋白指纹图谱技术筛选神经精神狼疮的生物标志物》载《中华风湿病学杂志》 2012第6期/与李永哲合作