二甲双胍的临床应用及研究论文

二甲双胍的临床应用及研究论文

二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物，但很少有人知道，这一药物的来源是山羊豆。 山羊豆如今遍布世界各地，最初被当做牧草被美国政府引进，但人们发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，原因是它富含胍类化合物，一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。 在上个世纪20年代，这种牧草引起德国科学家唐累特的注意。因为，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，唐累特从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现它具有明显的治疗糖尿病的作用。山羊豆碱的精确结构是异戊烯胍，这就是二甲双胍最早的雏形。 1927年，法国发表的一些研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。但是，这并未让山羊豆碱成为一款药物，毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，而低血糖的风险太高，且本身，这一天然物质不但能降糖，还具有严重的毒性，因此，科学家们只能着手改造这一化合物，另辟蹊径。 胰岛素风靡，让“双胍”生不逢时 在山羊豆碱不适宜作为药物使用的情况下，科学家们以异戊烯胍为基础，源源不断地合成出一系列胍类衍生物。尤其是双胍类化合物，其降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。 但是，当双胍类化合物还未推向市场之前，问题就来了，双胍类化合物的微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。 在胰岛素发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，以二甲双胍为代表的双胍类化合物只得继续隐姓埋名。 回首往事，糖尿病现代奠基人.乔斯林在20世纪20年代的一句话能够解释二甲双胍是多么得不走运：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “三个胍兄弟”的斗争 随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。 第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。 来自法国的糖尿病学家让·斯特恩被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。 1957年，斯特恩发表了关于二甲双胍的研究论文，但是，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文同时发表。 在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市，但是，在最初的竞争中，由于二甲双胍的降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国，苯乙双胍在60年代大出风头。 但是，美国科学家逐渐发现苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。 对此，斯特恩没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 施贵宝营销得法，格华止加入重磅俱乐部 因为受苯乙双胍乳酸酸中毒的影响，施贵宝打算让格华止在美国上市的想法几乎不可能。 面对质疑，施贵宝并没有放弃，而是坚持进行高风险的临床研究，这就是糖尿病历史上著名的“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究），正如乔斯林所说，“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。 这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。 FDA看到了施贵宝的努力和决心后，在UKPDS研究的一些数据初步发布后，格华止的安全性得到了肯定。最终，格华止的控释剂型于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。 格华止的意思就是“噬糖者”，上市后，为了尽快在专利过期之前取得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆：“对所有类型的糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤的危险”。这些字眼放在今天足以使人们对生产厂家的江湖位置产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们渐渐认识到格华止“确实与磺脲类完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的一个新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。 随着UKPDS研究成果的发布，格华止的销售额迅速上升。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42%，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。 如今，二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然要做到这一点就犹如当年二甲双胍从胰岛素和磺脲类的阴影中脱颖而出那么困难。 （生物探索/艾美仕 2015/07/15 ）

二甲双胍应用于临床已有60年的 历史 ，凭借着卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，是目前全球控制糖尿病的核心药物。近年来，针对二甲双胍涌现出了一些新的研究发现，那么具体有哪些新的热点发现呢？ 1. 调节肠道菌群 研究发现二甲双胍能通过调控肠道菌群达到降糖的作用，当糖尿病患者使用二甲双胍治疗时，机体肠道中的微生物组成和功能就会发生有利的改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸起到降糖作用。该研究也很好解释了二甲双胍的胃肠道副作用如胃胀气可能是治疗后机体肠道中存在较多的大肠杆菌所引起的。 2. 心血管保护作用 二甲双胍能减少新诊断及已发生心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生风险，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖等，其中二甲双胍主要通过控制以上风险因素起到直接或间接的心血管保护作用。 3. 降低青春期前肥胖儿童的BMI 二甲双胍已被证实在2型糖尿病成年人中有治疗肥胖的作用，对于肥胖儿童，现也有研究发现二甲双胍能显著降低青春期前肥胖儿童的BMI及肥胖相关的心血管功能指标。但在青春期儿童中则未观测到显著益处，可能是青春期生理及激素的变化影响了二甲双胍的效用。 4. 抗肿瘤作用 二甲双胍的抗肿瘤效应受到人们的广泛关注，无论是临床调查，还是体外研究、动物实验，对于二甲双胍的抗肿瘤作用，有大量的令人振奋的结果，多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、直结肠癌等癌症风险降低相关。二甲双胍的抗肿瘤机制十分复杂，其具体机制尚未完全阐明，另外，其抗肿瘤的作用尚需要设计严谨的前瞻性研究以进一步明确。 5. 抗感染作用 近年来已有二甲双胍作为“抗生素”使用的临床和基础实验证据，如可以显著改善肺结核患者的临床预后；提高枯氏锥体虫病感染小鼠的存活率；有效抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、乙型肝炎病毒等的活性等。同时，其在脓毒血症方面的特殊价值受到广泛关注，但目前对于严重感染和外伤等仍需禁用。 6. 防止腹主动脉瘤的进展 一些研究意外发现，二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓瘤体扩张速度，甚至可预防破裂，其机制可能与二甲双胍抗炎、降脂的血管内皮保护作用相关，但目前缺乏足够证据等级的随机对照研究结果来明确二甲双胍的这一独特医学价值。 7. 延长寿命 有研究指出，定期服用小剂量二甲双胍可延长小鼠的寿命；二甲双胍处理过的秀丽隐杆线虫机体衰老速度明显下降；二甲双胍长期治疗可显著延长II型糖尿病患者的寿命，使其可能比非糖尿病患者活得更久。可见其能通过控制衰老和降低特定疾病死亡率，使糖尿病患者的全因死亡减少和预期寿命增加。 8. 降低胆结石发病率 中国台湾历时12年的一项随访研究发现，二甲双胍使用人群相对比未使用者，随着剂量在一定范围内的增加，胆结石的发病率逐渐降低，而且长期的使用与更低的胆结石发病率相关，至于相关的机制仍需要进一步研究。 9. 治疗脆性X综合征 脆性X综合征 (FXS) 的主要临床表现为自闭症，语言及社交能力低下，多动易怒， 社会 反应能力差等。研究发现二甲双胍可以恢复 FXS 小鼠模型的主要异常表型和使FXS患者易怒性、 社会 反应性、好动性等方面均有所改善。但由于研究证据等级太低，仍需要更多更严格的随机对照临床试验来验证二甲双胍在 FXS的治疗价值。 10. 抗炎作用 二甲双胍对炎症反应性疾病也有一定益处。可通过抑制NF-κB表达对抗血管炎性反应起到心血管保护作用；明显降低了血中炎症因子水平，减轻了肾脏炎症参数而起到肾脏保护作用；对于Ⅱ型胶原诱导的类风湿关节炎大鼠模型有显著的抗炎及关节保护的作用等。 由此可见，二甲双胍能通过一系列机制发挥了降糖外作用，对各种疾病有一定的治疗作用，具有着广泛的应用前景。 （本答案由中山大学孙逸仙纪念医院 郭翀翀提供） 也谈二甲双胍的一些研究成果 1、二甲双胍不能改善儿童糖尿病的病程。最近有论文指出，服用二甲双胍的儿童虽然可能控制好血糖，但是没有阻止和延缓一型糖尿病的初发时的病程。一型儿童糖尿病，仍然会随着时间加剧。 2、与昔洛舍平联用的抗癌作用。2017年，欧洲一实验室人体血液体外试验表明，二甲双胍抗癌作用很微弱，需要剂量很大，但是与降血压药昔洛舍平联用，很小的剂量抗癌效果极佳。 3、二甲双胍可能存在一些风险。最主要的风险，本人认为是中国糖尿病防治指南中的提醒，即可能呼吸睡眠低通气综合征变得越来越复杂，医生叫欧杀斯soars,在晚上睡觉后，血红蛋白可能携带氧气量不足。从而导致睡眠时缺氧，这个也属于统计数据，即百分之七十糖尿病人有呼吸睡眠低通气综合征。轻症呼吸不中断，重症偶尔呼吸中断，从而导致心率加快到100以上苏醒。这个严重问题会导致糖尿病人睡眠时大脑轻中度缺氧，并且夜间多次苏醒。我认为时间长的话可能引起大脑中枢和神经系统缓慢性不可逆的改变。这个缺氧综合症与二甲双胍的关系仍然在研究中。当然二甲双胍仍然属于安全性能较好的药物，一般认为可以使用二十年以上。不存在肝脏和肾脏毒性，可以用于怀孕哺乳期妇女，可以用于十岁以上的儿童。当肾小球过滤率小于30的严重肾衰患者和肝癌晚期患者，应慎用减少使用量。 目前二甲双胍的作用机理仍不清楚，它主要通过抑制肝脏糖元释放速度降糖和抗癌，最新的研究表明，二甲双胍改变人体内多种活性酶（人体的新陈代谢多种蛋白质酶）的活性，对人体产生多种影响，主要是抑制新陈代谢速度，从而产生良性作用。 我见过国外研究2甲的结果说明。大家可以网上查询证实。毕竟它确实有功效，患者的不同感受很正常。同一种病也是因人而异的，比如感冒也不是人人都服一种药物治愈。目前降糖是主要目的，患者需要选择适应自己的降糖药。医生有介绍的权利，选择是自己的权利。还是应当感谢宣传的朋友。 二甲双胍是中国糖尿病治疗指南中推荐的首选药物，被称为金双胍，即经济实用又卓有有效，如没有肝肾并发症，可终身服用。二甲双胍可以使糖化血红蛋白平均降低一点左右。二甲双胍的作用不是治疗糖尿病，而是控制血糖。 我以前曾翻译过一篇英国科学家有关二甲双胍最新研究成果的文章，文章中主要内容是说二甲双胍可有效延缓人体生理机能衰老。英国科学家认为，长期服用二甲双胍人的寿命理论上可以达到120岁，并将其列为主要研究课目，其目的是将其研制成预防衰老的药物。英国科学家在其它动物身上进行过试验，并证实了这一事实。 一般认为糖尿病人的预期寿命比正常人要少十年左右，而现实中却有很多长寿的糖尿病人，该研究认为二甲双胍在延长糖尿病人的寿命方面具有重要作用。 我说的都是有正确依据的，请大家不要相信某些人的胡说。要查证落实很简单，只需在网上查一下《中国糖尿病治疗指南》即可。 如有错误，敬请专家达人指正。

二甲双胍的抗衰老机制研究论文

这个时代物资丰富，人们基本不再为吃不饱、穿不暖而发愁，可正是因为物资过于丰富，超出了人们的基本需求，也让一部分人得意忘形了起来。 对身体肆意挥霍，以及错误的生活习惯，让越来越多的人患上了各种“富贵病”。 其中糖尿病在中老年人群体当中的发病率就比较高，因此，合理治疗控制病情，就成了糖尿病患者的首要任务。

说起二甲双胍这种药物，糖尿病患者一定不陌生。 二甲双胍是目前全球范围内应用最为广泛的一种降糖药，算得上是降糖界的“一把手”。 经过多年研究，近几年人们还发现了它的一些新功能。那么这种药物除了降血糖之外，还有什么样的新功能呢？

1、 能延长寿命？

有研究发现，二甲双胍从某种程度上可以预防人体内的线粒体功能受损。 对比吃二甲双胍的糖尿病患者，与吃其他降糖药控制血糖的患者，前者的寿命更长，甚至超过同龄的 健康 人。 另外，前些年美国针对二甲双胍对抗衰老的实验，也获得了批准。而这足以证实，长期服用二甲双胍，确实展现出了抗衰老的效果。

但考虑到二甲双胍毕竟是针对治疗糖尿病的药物，若使用在普通的 健康 人身上，长期下去，药物带来的副作用反而不利于 健康 。 所以，普通人想要延缓衰老，还是从日常生活做起，保持 健康 的生活状态，才更有利于延长寿命。

2、 能减肥？

对于体重基数较大的2型糖尿病患者，二甲双胍确实可以减轻一些体重，但如果说二甲双胍具有减肥的功效，则有失偏颇。 药物减肥本身就存在许多不确定因素，是非常不靠谱的一种减肥方式，一旦停药，事后很容易造成反弹、心脏功能紊乱等问题，对 健康 会造成不利。

二甲双胍作为降糖药，虽然可以帮助患者减轻一定的体重，但这只是药物起效后的连带作用而已，它的最终目的还是在降血糖上。 因此，如果本身没有糖尿病，只是单纯想要减肥，那么是不推荐通过服用二甲双胍来减肥的。万一服用药物后产生了一些副作用，反而会给 健康 造成影响。

3、 能对抗癌症？

在研究“二甲双胍能否对抗癌症”的早期阶段，科学家们发现， 二甲双胍确实可以对肿瘤细胞起到一定的抑制作用，但如果按照2型糖尿病患者需要的剂量服用，是不足以发挥抑制癌细胞的作用的。

而在前几年，巴塞尔大学的研究人员发现， 二甲双胍可以和一种治疗高血压的药物昔洛舍平（syrosingopine）联合使用，通过阻断能源的方式抑制癌细胞生长 ，甚至可以诱导其死亡。

到了2021年，国内外多个研究团队也针对二甲双胍的抗癌效果展开研究。 研究后发现，二甲双胍可通过阻止细胞呼吸、抑制天冬氨酸的产生，以减缓肿瘤生长。 另外，科学家们还指出，二甲双胍可以通过激活感知细胞中调控新陈代谢的一种酶类物质，对肿瘤生长起到抑制作用。

虽说二甲双胍的抗癌症功效已被证实，但患者在患癌症的时候，身体上可能还存在着其他的病症，不一定是单一病症的肿瘤细胞爆发这种情况 。因此，在治疗上，仅依靠二甲双胍对抗癌症是不可取的，还是应该采取正确的治疗手段。二甲双胍毕竟是降糖类药物，不是专门用于抗癌的，如果抗癌不能做到对症治疗，反而不利于对病情的控制。

二甲双胍除了降血糖外，还被发现了各种各样的新功能，且都被科学证实了。 看上去好像对 健康 有益，但服药还是应该建立在身体患病，有用药需求的基础上。 健康 人群盲目用药，人体反而容易受到药物侵蚀，等到相关副作用引发了不良反应，再想改善就来不及了。那么针对糖尿病患者，在服用二甲双胍时，应该注意些什么呢？

1、 定期检查肾功能

二甲双胍作为降糖药，有一个优势就不伤肝，服用后不需要肝脏代谢，直接通过肾脏就排出体外了，清除率相对较高，安全性有保证。 但如果患者长期服用该药物，对于肾脏功能的变化，就要做好定期检测了，以防止乳酸性酸中毒的发生。

2、 及时补充维生素B12

长期服用二甲双胍会导致人体维生素B12吸收障碍，目前已得到了广泛认同，因此，糖尿病患者需要格外注意这个问题。 医学研究指出，人体呈现出维生素B12缺乏，一般会在体内库存消耗5年左右才会表现出来，而且该物质缺乏，与糖尿病周围神经病变较为相似，不容易被人察觉，而这对于需要长期服药的糖尿病患者，无疑是雪上加霜。

但凡是药物都会有副作用，二甲双胍也不例外。 二甲双胍常见的不良反应有，恶心反胃、腹部不适、皮肤过敏等，大部分人出现不良反应都在服药的早期阶段，程度是比较轻微的，而且在人体承受范围内，但如果服药后出现了明显的不适感，就有必要就医检查了。

糖尿病患者在服药过程中，普遍会按照药物说明，从低剂量开始服用，但考虑到每个人体质不同，药物发挥作用后带来的反应也存在差异，我们不能否认，有些人的身体确实对该药物表现的较为敏感。 那么针对这类人群，就应该视情况调整服药剂量了，以防止副作用再次发生。

1、 合理用药

针对糖尿病患者，合理服用二甲双胍无疑是最有效的降糖手段，但生活中有些人却表示，服用二甲双胍后，效果并不明显，这究竟是怎么回事呢？ 二甲双胍的服用是有很多讲究的，服药方式上出了问题，不仅会影响到药物起效，对降糖也会造成阻碍。 因此，了解二甲双胍的正确用法，是非常关键的。

市面上的二甲双胍主要分为三类，肠溶片、缓蚀剂和普通片剂。如果患者服用的是肠溶片，那么推荐在饭前服用。这是因为， 饭前肠胃当中相对空旷，服药后药物可以快速到达肠道，没有其他食物参与消化，肠道就会优先吸收药物，促使药物发挥作用。 但如果患者在饭后服用肠溶片，肠胃环境复杂，药效就会损失一部分，降糖也不会那么迅速。

对于其他两种片剂，在服药时间上是没有明确要求的，服药时间相对自由。 患者只需要根据个人情况和需求，将服药时间固定下来，每天按时服药即可。

除了片剂类型外，服药次数也是人们容易弄错的一个点，尤其是对于一些从缓释剂转向普通片剂的患者。 由于普通片剂的半衰期相对较短，所以一天当中，可能需要服用二至三次才能达到更好的控糖效果。 如果患者根据缓释剂一天服用一次的标准服用普通片剂，药物浓度达不到降糖需求，则无法起到治疗作用。

2、 规划饮食

控制血糖除了用药外，日常饮食也应该合理控制，如果在服药的同时肆无忌惮大吃大喝，不仅无法将血糖控制在标准范围内，还会使病情加重。 想要降低血糖，首先要注意糖分摄入不能过高，包括一些升糖指数较高的食物，也要适当控制。

比如说蛋糕、点心、糖果、巧克力这类甜食，以及面条、稀粥等饭食，都不推荐患者食用。糖分摄入得到控制，血糖才不容易发生波动。然后是对油脂和盐分的控制，油脂摄入过多容易使体重增加，同时让血液中的脂肪含量升高，而盐分摄入过多容易促使高血压的形成。 因此，糖尿病患者控糖的同时，还要避免盐分和油脂超标。

针对糖尿病患者，日常饮食应该控制好摄入量，同时保证清淡且营养全面。 做到荤素搭配、合理控制热量、主食不要过多，进食后的血糖波动即可得到平衡。

3、 运动锻炼

运动对于消耗脂肪、提升骨骼强度、增强肌肉韧性以及提高心肺功能都有一定的作用，同时还能将血糖水平控制在一定范围内。 长期保持良好的运动习惯，人体的代谢能力就会获得改善，体内葡萄糖得到了充分利用，患者的血糖也会更加平稳。

建议患者在日常活动的基础上增加中等强度的有氧运动，比如慢跑、瑜伽、健身操、快走等，每周至少运动5天，每次半个小时左右，即可达到运动目的。 相关研究已经证实了，坚持运动能够提升糖尿病患者对血糖的控制能力，血糖被控制在正常范围，则更好地实现了对糖尿病的改善。

目前，国内外多项研究均发现并证实了降糖药二甲双胍的多个新功能。 包括抗衰老、减轻体重以及抗癌症，但对于糖尿病患者以及普通人来说，合理用药、不胡乱用药，才能使其更好地发挥作用，同时避免药物带来的不良反应。

对于糖尿病患者来说，合理服用二甲双胍尤为关键，也因此，患者必须了解药物的副作用。 比如长期服用二甲双胍会造成维生素B12缺乏、会影响肾脏功能、药物敏感者不良反应明显等，根据情况有针对性的进行调整，更有利于控制血糖。

二甲双胍（Metformin）是一种口服药物，常用于治疗2型糖尿病。近年来，它又被发现在一些动物实验中可以延长寿命，引起了人们的关注。那么，二甲双胍真的能延长寿命吗？健康的人可以吃吗？本文将详细解答这些问题。一、二甲双胍的作用二甲双胍是一种口服降糖药物，主要通过以下机制发挥作用：1. 抑制肝糖原的合成和释放，减少肝脏释放葡萄糖的量。2. 增加肌肉细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原的合成和储存。3. 抑制肠道对葡萄糖的吸收。通过这些机制，二甲双胍可以有效地降低血糖水平，减轻糖尿病患者的症状。二、二甲双胍的延寿作用除了降糖作用，二甲双胍还被发现在一些动物实验中可以延长寿命。例如，一项研究发现，给小鼠喂食二甲双胍可以延长它们的寿命，降低其患糖尿病、心血管疾病和癌症的风险。此外，二甲双胍还可以促进小鼠的运动能力和认知能力。这些研究结果引起了人们的关注，认为二甲双胍可能具有延长人类寿命的潜力。那么，二甲双胍是如何延长寿命的呢？目前，关于其具体机制还存在争议，但有几个假说比较被广泛接受：1. 促进自噬：自噬是一种细胞自我修复的过程，可以清除老化、损伤和异常细胞。二甲双胍可以促进自噬，清除有害细胞，从而延长寿命。2. 抑制炎症：炎症是许多疾病的共同特征，也是导致衰老的一个重要因素。二甲双胍可以抑制炎症反应，减少有害细胞的产生，从而延长寿命。3. 降低氧化应激：氧化应激是导致细胞老化和死亡的重要原因。二甲双胍可以降低氧化应激的程度，减缓细胞老化，从而延长寿命。三、健康人可以吃二甲双胍吗？虽然二甲双胍具有延长寿命的潜力，但是目前并不建议健康人口服。这是因为二甲双胍是一种处方药，需要经过医生的诊断和处方，才能使用。另外，二甲双胍也有一些副作用，例如胃肠道不适、乳酸酸中毒等，如果不是糖尿病患者，使用二甲双胍可能会增加不必要的风险。四、结论总的来说，二甲双胍是一种口服降糖药物，在治疗2型糖尿病方面具有显著疗效。虽然在一些动物实验中发现其具有延长寿命的潜力，但目前并不建议健康人口服。如果您有糖尿病或其他需要口服二甲双胍的疾病，应该在医生的指导下使用，以确保安全和有效。

二甲双胍是一种口服降糖药物，常用于治疗2型糖尿病。近年来，研究发现二甲双胍可能具有抗衰老作用，可以通过多种机制延长寿命，如促进细胞修复、降低炎症水平、抑制恶性肿瘤生长等。但目前该药物在延长健康人寿命方面的证据还不充分，需要进一步研究。对于健康人来说，除非医生推荐，不应该随意服用二甲双胍。因为该药物可能会导致低血糖、腹泻、恶心等不良反应。如果你想延长寿命，正确的饮食习惯、适量的运动和保持良好的心态可能是更为有效和安全的方法。

二甲双胍可以促进细胞吃糖，降低细胞对胰岛素的需求，从而间接地缓解高胰岛素血症和高雄激素血症。

的确，这都是事实，但还不是事情的全部真相罢了。

我想告诉你的是，二甲双胍只是多囊卵巢综合征的二线治疗手段，生活方式干预（例如饮食、运动）才是一线治疗手段。运动就像是改善各类 健康 问题的万金油，没有人知道确切的科学原理，但它就是有效。

现在问题来了，既然二甲双胍和运动都有助于促进 健康 ，为什么我们不将这两种伟大的疗法结合起来呢？

谁不想啊？

但遗憾的是， 二甲双胍会抵消运动对 健康 的好处，一加一反而小于一。

AMPK即单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶，一种负责调节能量代谢和血糖平衡的关键分子。

二甲双胍和运动均可独立激活AMPK，从而改善血糖和胰岛素敏感性。

奇怪的是，发表在《糖尿病护理》杂志的研究发现， 糖尿病前期者单独使用二甲双胍或运动可以令骨骼肌胰岛素敏感性分别提高55%和90%，而当两者结合时，效果仅剩30%[1]。

另一项针对胰岛素抵抗者的研究还表明， 单独运动可以使骨骼肌的AMPK活性提高300%，但是联合二甲双胍治疗时，AMPK的活性 只 提高了30%[2]。

之所以会这样，是因为二甲双胍和运动的工作原理是彼此对立的[3]。

有氧运动通过激发活性氧来促进线粒体呼吸，提高AMPK的活性，改善葡萄糖耐量和心肺适应性。

二甲双胍通过抑制线粒体呼吸来实现“抗衰老”，它减少了活性氧的形成，保护了线粒体。

简单地说，运动诱导的活性氧和二甲双胍都是激活AMPK的信号，但活性氧激活AMPK的能力大于二甲双胍。由于二甲双胍会抑制活性氧的形成，所以它和运动一起进行时，会抵消运动的好处。

有趣的是，从预防糖尿病的角度，运动比二甲双胍效果更好，而且没有所谓的叠加效果。

一项涉及3000多人名为美国糖尿病预防计划的研究显示（包括每周进行150分钟的中等强度运动）， 改变生活方式或口服二甲双胍分别阻止了58%和31%的人从糖尿病前期发展到2型糖尿病[4,NEJM]。

对于多囊女性，生活方式干预和二甲双胍的疗效是相等的，而且额外服用二甲双胍没有带来更多的好处。

例如发表在《人类生殖》杂志的研究发现，143名肥胖型多囊女性在6个月里分别接受生活方式干预或生活方式干预联合二甲双胍治疗，结果显示， 生活方式干预可以减轻体重并增加月经频率，但搭配二甲双胍未能提供额外益处，而且月经改善率不显著地低于纯生活方式干预组（ vs ）[5] 。

另一项发表在《生育和不孕》杂志的研究也指出， 在改善生活方式的基础上添加二甲双胍，不会进一步提高排卵率或降低雄激素水平[6] 。

这些研究都应证了刚才的理论，即二甲双胍会抑制线粒体呼吸，抵消细胞的应激适应机制，减少运动后带来的生理功能改善。

肌醇也被用于改善胰岛素抵抗，不一样的是，肌醇的作用原理是支持胰岛素的信号传输，而非激活AMPK或抑制线粒体呼吸，所以肌醇跟生活方式可以很好地相结合。

有研究对比了肌醇联合生活方式干预和单纯生活方式干预的效果，结果显示联合治疗可以进一步改善排卵率和月经周期[7]。

凡是能扑灭活性氧的物质，理论上都会抵消运动的好处，所以我通常不建议补充太多直接抗氧化剂，例如β-胡萝卜素、维生素E。

但NAC有点特别，它本身的抗氧化作用很弱，更多地是支持细胞自行合成谷胱甘肽，维持身体氧化还原的平衡。

有研究发现，运动员补充直接抗氧化剂后运动能力和最大摄氧量下降，而补充NAC似乎没有影响，甚至会促进身体恢复。

有的人吃二甲双胍不是为了降血糖，而是为了抗衰老，这种情况显然是本末倒置了，因为单独运动的效果会更好。即便要吃二甲双胍，也建议把它安排在休息日而不是锻炼日。

有的多囊患者还没发展到糖尿病，仅仅是胰岛素抵抗或糖耐量受损，这种情况的一线治疗依然是生活方式干预（包括运动），额外添加二甲双胍并未显示出更大的改善。

总之，从预防糖尿病的角度，生活方式干预的效果比二甲双胍更好[4]。

当然，如果说你真的不想改变饮食，也懒得去锻炼身体，那么二甲双胍是很好的创可贴。

最后，对于已经确诊糖尿病的人，运动似乎没有削弱二甲双胍的降糖效果，所以你依然可以遵医嘱吃药、坚持 体育 锻炼，但为了提高各自的有效性，建议和运动错开时间，不要在运动前后2小时服用二甲双胍。

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参考文献：

[1] Malin SK, Gerber R, Chipkin SR, Braun B. Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in inpiduals with prediabetes. Diabetes Care. 2012 Jan;35(1):131-6. doi: . Epub 2011 Oct 31.

[2] Sharoff CG, Hagobian TA, Malin SK, Chipkin SR, Yu H, Hirshman MF, Goodyear LJ, Braun B. Combining short-term metformin treatment and one bout of exercise does not increase insulin action in insulin-resistant inpiduals. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Apr;298(4):E815-23. doi: . Epub 2010 Jan 13.

[3] Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, Reid JJ, Castor WM, Wolff CA, Musci RV, Safairad OD, Linden MA, Biela LM, Bailey SM, Hamilton KL, Miller BF. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell. 2019 Feb;18(1):e12880.

[4] Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403.

[5] Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod. 2006 Jan;21(1):80-9.

[6] Ladson G, Dodson WC, Sweet SD, Archibong AE, Kunselman AR, Demers LM, Williams NI, Coney P, Legro RS. The effects of metformin with lifestyle therapy in polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind study. Fertil Steril. 2011 Mar 1;95(3):.

[7] Le Donne M, Metro D, Alibrandi A, Papa M, Benvenga S. Effects of three treatment modalities (diet, myoinositol or myoinositol associated with D-chiro-inositol) on clinical and body composition outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Mar;23(5):2293-2301.

二甲双胍作用论文开题报告

2017年，糖尿病人数量已增加至亿，全球18岁以上成人的患病率为。而糖尿病人，最熟悉的口服药物便是 神药二甲双胍 ，它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。

不过，神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍，命途最为坎坷。从发现到成为降糖的一线药物，它就整整蛰伏了70多年，如果拍成电视剧都要好几集。

二甲双胍的最初来源，其实是一种草药 山羊豆 （Galega officinalis）。它们是原产于欧洲的豆科植物，也被称为法国丁香。

早在中世纪，人们就发现这种植物有缓解尿频，减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了，即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。

山羊豆，图源维基百科

此外，山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂，而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年，山羊豆便被当做牧草引入了美国。 不幸由此开始。

美国的牧民很快就发现，这种新引进的牧草，竟会造成牲畜的死亡。 吃过山羊豆的牛羊，会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状，严重可致死。又因为这种植物来自欧洲，如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。

其实，山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因为其富含胍类化合物。1918年，科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现，这些胍类物质有着降糖作用。其中， 山羊豆碱 （galegine，异戊烯胍）效果是最为惊人，有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性，这种药物是无法在临床中被使用，实验小鼠纷纷被毒死。 这是二甲双胍的第一劫。

山羊豆碱

二甲双胍

不过，山羊豆碱的毒性大不要紧，科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构，或许能找到一种既保有药效，但副作用又没有那么大的化学物质。

纵观医学史，一步到位就被找到的“神药”并不多，很多药物都是循着一定思路，经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸，它有很强的副作用，对胃伤害极大。但经过改造后副作用不但减轻，镇痛效果反而还更好了。

就在有机化学家的一番分子改造下，一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍，就是在这一大背景下于1922年首次被合成出来的。当时，包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质，在动物实验中也都取得了较好的效果。 这其中，二甲双胍的毒副作用也是最低的，眼看着就要投入糖尿病的治疗了。

但不要忘了，在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物—— 胰岛素 横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。

天下苦糖尿病久矣。早在3500年前，古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称，主要症状为尿多且甜。

但转瞬数千年，人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。 二十世纪之前，人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑，他们无药可医，只能等死。

而二十世纪初，唯一有效的治疗方法，则是艾伦医生发明的 饥饿疗法 了。但这种粗暴极端的饮食限制，也只是能延长患者短暂的寿命罢了。

例如对于1型糖尿病人，他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力，能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的，长期的饥饿让人无法忍受，很多人会因“偷吃”而陷入危机。曾经有一位患糖尿病的小女孩，就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟，引发代谢紊乱而一命呜呼。

接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder

另外，靠饥饿疗法维持的生命，也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外，长期饥饿还容易造成营养不良，引起器官的功能障碍。不少患者最后没有死于糖尿病，反倒是死于残忍的饥饿。

没有抗糖药物的年代，充满了绝望。而糖尿病的高发，也让所有人都盼着“神药”的诞生。

20世纪初，科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系，胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在，胰岛素很难被提取成功。直到1922年，加拿大科学家 班 廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎，等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。

班廷（右）与其助手贝斯特（左）

很快，万众期待的 胰岛素就在1923年作为商品上市了，糖尿病患终于有药可医。 而在同一年，诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时，距离胰岛素发现才短短1年，而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。

由此可见，人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子，关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。 生不逢时的二甲双胍，又遇一劫。

接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder，与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比

胰岛素是人体内唯一的一种降糖激素，它就像钥匙一样打开身体的细胞，使血液中的葡萄糖进入细胞，并在细胞中燃烧为身体供能。

注射胰岛素的效果，是立竿见影的，血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法，胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来，人们也一度认为糖尿病问题从此完美解决。 二甲双胍等极具潜力的胍类化合物，直接被忽视。这样一晃就是20几年。

大量牛胰脏被用于提取胰岛素

时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的流逝，胰岛素的缺点也慢慢暴露。

第一，胰岛素无法口服只能通过注射器给药，频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后，如果不能科学饮食很容易导致体重增加，还可能诱发低血糖。此外，不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素完美解决的。例如，2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗，会对胰岛素不敏感，用正常量的胰岛素很难达到理想效果。

正是这种种局限，糖尿病药物的开发才进入新的阶段。 二甲双胍的降糖研究， 也终于被提上日程。 而法国糖尿病专家 让.斯特恩 (Jean Sterne)，正是二甲双胍最大的贵人。

让.斯特恩(Jean Sterne)

在第二次世界大战期间，二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年，一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine（双胍物质）治疗疟疾病人。

但患者在接受治疗时，却被发现血糖降低了。这是一个契机，让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类降糖药物。

1957年，让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文，在这之前二甲双胍的降糖论文已经断更了近30年。因为疗效显著，二甲双胍很快通过了人体研究，并顺利应用于临床。

至此，人类与糖尿病抗争的 历史 才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止（Glucophage），意为 “葡萄糖的吞噬者” 。

不过，你也别认为二甲双胍就此平步青云，它还有 最后一劫 ，那就是“猪队友”的拖累。

几乎在同一时期，二甲双胍的其他“胍类”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍这三兄弟开始了抢夺市场的竞争。其实就降糖效果而言，二甲双胍是比不上苯乙双胍的，所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得更好，出尽了风头 。而问题，就出在苯乙双胍身上。

人们开始发现，苯乙双胍这“胍”有毒，虽然效果好但却会引起严重的乳酸性酸中毒。风光没多久，苯乙双胍就全面退出了市场，大众对双胍家族也大失所望。尽管二甲双胍不会引起这么严重的副作用，但因为同属双胍家族，二甲双胍也惨遭连坐，在大众的误解下苟延残喘着。

苯乙双胍（左），二甲双胍（右），丁双胍（下）

但真金不怕烘炉炼。 当时循证医学的观念已深入人心，后面开展的许多大型的临床试验，都验证了二甲双胍的显著疗效和良好的药物安全性。

例如1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了史上最大型的糖尿病临床研究（UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究）。耗时20年，直到1998年给出的正式报告，才将二甲双胍推到了一线。而在1994年，二甲双胍也正式获得FDA批准，进入美国这个全球最大医药市场。

至此，二甲双胍才真正渡劫成功。而这时，距离二甲双胍的合成与发现，已经过去了整整70多年。

二甲双胍的发展历程与时间线

2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主，属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著，因此也成了2型糖尿病的金标准。另外，二甲双胍除了能降糖以外，还不会导致体重增加，价格也更便宜是平价药物的再加上不用注射给药，病患只需按时服药、保持 健康 饮食，就能大大的提高生活质量了。目前，在全球所有的医学指南和建议中，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。

International Diabetes Federation (2017). IDF Diabetes Atlas, 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation.

Galega

Lee A. blooming of the French lilac[J].J Clin ，108（8）：1105-1107

Clifford J. : historical overview[J].，60（9）：1566-1576

Elizabeth Sanchez-Rangel,Silvio E. : clinical use in type 2 diabetes[J].，60（9）：1586-1593

付 炎，王于方，吴一兵，张嫚丽，霍长虹，李力更，史清文. 天然药物化学史话：二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物 [J]. 中草药, 2017, 48(22):4591-4600.

夏天来啦！又到了露胳膊露腿、展现美好身材的时候，减肥又变成爱美人士的重要功课，有上私教课的，有吃代餐的，还有一招“吃胍神药减肥法”正在网上悄然兴起，据说不少网红都在吐血推荐。

啥是“吃胍神药减肥法”？真的能减肥吗？

这个“胍”是啥？

这个“胍”就是二甲双胍。它是治疗2型糖尿病最常用的处方药，可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素的敏感性。

近年来，二甲双胍被发现在心血管保护、抗肿瘤、治疗多囊卵巢综合征、改善肠道菌群、抗衰老等方面能够发挥有益作用，但具体的机制尚不明确。2019年末，国际顶尖学术期刊《Nature》发表了一篇题为《GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance》的研究论文。首次证实远端小肠和结肠是二甲双胍诱导生长分化因子15（GDF15）表达的主要部位，二甲双胍可提高GDF15的循环水平，而GDF15可通过脑干限制性受体来减少食物摄入并降低体重。正是因为有了这个研究结果，所以才有人认定二甲双胍能用来减肥。

这个“胍”减重效果如何？

《Nature》那篇研究论文中指出，与安慰剂组相比，患有心血管疾病的非糖尿病患者接受二甲双胍治疗18个月，可减重约，同时伴有GDF15循环水平持续升高。因此，文章推断二甲双胍依赖于GDF15来抑制食欲、减轻体重、改善胰岛素抵抗。

但是， 划重点了 ——首先，这些临床试验是在特定人群中进行的，受试者多是真正的肥胖且对胰岛素耐受的人士，并非体重正常的人群；其次，从“18个月减重约”的结果来分析，二甲双胍的减重效果温和有限。

此“胍”还有副作用！

服用二甲双胍最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。另有报道称，服用二甲双胍还会有偶发的代谢和营养障碍、乳酸酸中毒等，若长期服用二甲双胍则可能减少维生素B12的吸收，甚至出现巨幼红细胞贫血。

需要特别强调的是， 只有真正的肥胖症患者才需要在医生的指导下进行药物减肥，体重正常人士应慎用药物减肥 。

2019年中华医学会发布的《肥胖症基层诊疗指南》指出，肥胖的诊断标准之一体重指数（BMI）是目前临床上常用的简易指标，只有当BMI 28或者BMI 24且出现肥胖并发症时，才推荐药物治疗。

BMI（kg/m2）=体重/身高2

表1 BMI值诊断肥胖的标准

对照上表，很多要“减肥”的姑娘其实是“体重正常”，压根儿不符合药物减肥的条件！

二甲双胍目前仅适用于肥胖伴有胰岛素抵抗患者。 健康 非肥胖人士服用二甲双胍等药物减肥应三思而慎行。合理饮食多运动，保持正常体重，才是 健康 的真谛！

二甲双胍论文参考文献

夏天来啦！又到了露胳膊露腿、展现美好身材的时候，减肥又变成爱美人士的重要功课，有上私教课的，有吃代餐的，还有一招“吃胍神药减肥法”正在网上悄然兴起，据说不少网红都在吐血推荐。

啥是“吃胍神药减肥法”？真的能减肥吗？

这个“胍”是啥？

这个“胍”就是二甲双胍。它是治疗2型糖尿病最常用的处方药，可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素的敏感性。

近年来，二甲双胍被发现在心血管保护、抗肿瘤、治疗多囊卵巢综合征、改善肠道菌群、抗衰老等方面能够发挥有益作用，但具体的机制尚不明确。2019年末，国际顶尖学术期刊《Nature》发表了一篇题为《GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance》的研究论文。首次证实远端小肠和结肠是二甲双胍诱导生长分化因子15（GDF15）表达的主要部位，二甲双胍可提高GDF15的循环水平，而GDF15可通过脑干限制性受体来减少食物摄入并降低体重。正是因为有了这个研究结果，所以才有人认定二甲双胍能用来减肥。

这个“胍”减重效果如何？

《Nature》那篇研究论文中指出，与安慰剂组相比，患有心血管疾病的非糖尿病患者接受二甲双胍治疗18个月，可减重约，同时伴有GDF15循环水平持续升高。因此，文章推断二甲双胍依赖于GDF15来抑制食欲、减轻体重、改善胰岛素抵抗。

但是， 划重点了 ——首先，这些临床试验是在特定人群中进行的，受试者多是真正的肥胖且对胰岛素耐受的人士，并非体重正常的人群；其次，从“18个月减重约”的结果来分析，二甲双胍的减重效果温和有限。

此“胍”还有副作用！

服用二甲双胍最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。另有报道称，服用二甲双胍还会有偶发的代谢和营养障碍、乳酸酸中毒等，若长期服用二甲双胍则可能减少维生素B12的吸收，甚至出现巨幼红细胞贫血。

需要特别强调的是， 只有真正的肥胖症患者才需要在医生的指导下进行药物减肥，体重正常人士应慎用药物减肥 。

2019年中华医学会发布的《肥胖症基层诊疗指南》指出，肥胖的诊断标准之一体重指数（BMI）是目前临床上常用的简易指标，只有当BMI 28或者BMI 24且出现肥胖并发症时，才推荐药物治疗。

BMI（kg/m2）=体重/身高2

表1 BMI值诊断肥胖的标准

对照上表，很多要“减肥”的姑娘其实是“体重正常”，压根儿不符合药物减肥的条件！

二甲双胍目前仅适用于肥胖伴有胰岛素抵抗患者。 健康 非肥胖人士服用二甲双胍等药物减肥应三思而慎行。合理饮食多运动，保持正常体重，才是 健康 的真谛！

2017年，糖尿病人数量已增加至亿，全球18岁以上成人的患病率为。而糖尿病人，最熟悉的口服药物便是 神药二甲双胍 ，它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。

不过，神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍，命途最为坎坷。从发现到成为降糖的一线药物，它就整整蛰伏了70多年，如果拍成电视剧都要好几集。

二甲双胍的最初来源，其实是一种草药 山羊豆 （Galega officinalis）。它们是原产于欧洲的豆科植物，也被称为法国丁香。

早在中世纪，人们就发现这种植物有缓解尿频，减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了，即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。

山羊豆，图源维基百科

此外，山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂，而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年，山羊豆便被当做牧草引入了美国。 不幸由此开始。

美国的牧民很快就发现，这种新引进的牧草，竟会造成牲畜的死亡。 吃过山羊豆的牛羊，会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状，严重可致死。又因为这种植物来自欧洲，如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。

其实，山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因为其富含胍类化合物。1918年，科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现，这些胍类物质有着降糖作用。其中， 山羊豆碱 （galegine，异戊烯胍）效果是最为惊人，有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性，这种药物是无法在临床中被使用，实验小鼠纷纷被毒死。 这是二甲双胍的第一劫。

山羊豆碱

二甲双胍

不过，山羊豆碱的毒性大不要紧，科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构，或许能找到一种既保有药效，但副作用又没有那么大的化学物质。

纵观医学史，一步到位就被找到的“神药”并不多，很多药物都是循着一定思路，经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸，它有很强的副作用，对胃伤害极大。但经过改造后副作用不但减轻，镇痛效果反而还更好了。

就在有机化学家的一番分子改造下，一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍，就是在这一大背景下于1922年首次被合成出来的。当时，包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质，在动物实验中也都取得了较好的效果。 这其中，二甲双胍的毒副作用也是最低的，眼看着就要投入糖尿病的治疗了。

但不要忘了，在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物—— 胰岛素 横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。

天下苦糖尿病久矣。早在3500年前，古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称，主要症状为尿多且甜。

但转瞬数千年，人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。 二十世纪之前，人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑，他们无药可医，只能等死。

而二十世纪初，唯一有效的治疗方法，则是艾伦医生发明的 饥饿疗法 了。但这种粗暴极端的饮食限制，也只是能延长患者短暂的寿命罢了。

例如对于1型糖尿病人，他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力，能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的，长期的饥饿让人无法忍受，很多人会因“偷吃”而陷入危机。曾经有一位患糖尿病的小女孩，就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟，引发代谢紊乱而一命呜呼。

接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder

另外，靠饥饿疗法维持的生命，也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外，长期饥饿还容易造成营养不良，引起器官的功能障碍。不少患者最后没有死于糖尿病，反倒是死于残忍的饥饿。

没有抗糖药物的年代，充满了绝望。而糖尿病的高发，也让所有人都盼着“神药”的诞生。

20世纪初，科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系，胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在，胰岛素很难被提取成功。直到1922年，加拿大科学家 班 廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎，等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。

班廷（右）与其助手贝斯特（左）

很快，万众期待的 胰岛素就在1923年作为商品上市了，糖尿病患终于有药可医。 而在同一年，诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时，距离胰岛素发现才短短1年，而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。

由此可见，人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子，关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。 生不逢时的二甲双胍，又遇一劫。

接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder，与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比

胰岛素是人体内唯一的一种降糖激素，它就像钥匙一样打开身体的细胞，使血液中的葡萄糖进入细胞，并在细胞中燃烧为身体供能。

注射胰岛素的效果，是立竿见影的，血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法，胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来，人们也一度认为糖尿病问题从此完美解决。 二甲双胍等极具潜力的胍类化合物，直接被忽视。这样一晃就是20几年。

大量牛胰脏被用于提取胰岛素

时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的流逝，胰岛素的缺点也慢慢暴露。

第一，胰岛素无法口服只能通过注射器给药，频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后，如果不能科学饮食很容易导致体重增加，还可能诱发低血糖。此外，不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素完美解决的。例如，2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗，会对胰岛素不敏感，用正常量的胰岛素很难达到理想效果。

正是这种种局限，糖尿病药物的开发才进入新的阶段。 二甲双胍的降糖研究， 也终于被提上日程。 而法国糖尿病专家 让.斯特恩 (Jean Sterne)，正是二甲双胍最大的贵人。

让.斯特恩(Jean Sterne)

在第二次世界大战期间，二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年，一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine（双胍物质）治疗疟疾病人。

但患者在接受治疗时，却被发现血糖降低了。这是一个契机，让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类降糖药物。

1957年，让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文，在这之前二甲双胍的降糖论文已经断更了近30年。因为疗效显著，二甲双胍很快通过了人体研究，并顺利应用于临床。

至此，人类与糖尿病抗争的 历史 才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止（Glucophage），意为 “葡萄糖的吞噬者” 。

不过，你也别认为二甲双胍就此平步青云，它还有 最后一劫 ，那就是“猪队友”的拖累。

几乎在同一时期，二甲双胍的其他“胍类”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍这三兄弟开始了抢夺市场的竞争。其实就降糖效果而言，二甲双胍是比不上苯乙双胍的，所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得更好，出尽了风头 。而问题，就出在苯乙双胍身上。

人们开始发现，苯乙双胍这“胍”有毒，虽然效果好但却会引起严重的乳酸性酸中毒。风光没多久，苯乙双胍就全面退出了市场，大众对双胍家族也大失所望。尽管二甲双胍不会引起这么严重的副作用，但因为同属双胍家族，二甲双胍也惨遭连坐，在大众的误解下苟延残喘着。

苯乙双胍（左），二甲双胍（右），丁双胍（下）

但真金不怕烘炉炼。 当时循证医学的观念已深入人心，后面开展的许多大型的临床试验，都验证了二甲双胍的显著疗效和良好的药物安全性。

例如1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了史上最大型的糖尿病临床研究（UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究）。耗时20年，直到1998年给出的正式报告，才将二甲双胍推到了一线。而在1994年，二甲双胍也正式获得FDA批准，进入美国这个全球最大医药市场。

至此，二甲双胍才真正渡劫成功。而这时，距离二甲双胍的合成与发现，已经过去了整整70多年。

二甲双胍的发展历程与时间线

2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主，属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著，因此也成了2型糖尿病的金标准。另外，二甲双胍除了能降糖以外，还不会导致体重增加，价格也更便宜是平价药物的再加上不用注射给药，病患只需按时服药、保持 健康 饮食，就能大大的提高生活质量了。目前，在全球所有的医学指南和建议中，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。

International Diabetes Federation (2017). IDF Diabetes Atlas, 8th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation.

Galega

Lee A. blooming of the French lilac[J].J Clin ，108（8）：1105-1107

Clifford J. : historical overview[J].，60（9）：1566-1576

Elizabeth Sanchez-Rangel,Silvio E. : clinical use in type 2 diabetes[J].，60（9）：1586-1593

付 炎，王于方，吴一兵，张嫚丽，霍长虹，李力更，史清文. 天然药物化学史话：二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物 [J]. 中草药, 2017, 48(22):4591-4600.

二甲双胍论文开题报告

二甲双胍应用于临床已有60年的 历史 ，凭借着卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，是目前全球控制糖尿病的核心药物。近年来，针对二甲双胍涌现出了一些新的研究发现，那么具体有哪些新的热点发现呢？ 1. 调节肠道菌群 研究发现二甲双胍能通过调控肠道菌群达到降糖的作用，当糖尿病患者使用二甲双胍治疗时，机体肠道中的微生物组成和功能就会发生有利的改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸起到降糖作用。该研究也很好解释了二甲双胍的胃肠道副作用如胃胀气可能是治疗后机体肠道中存在较多的大肠杆菌所引起的。 2. 心血管保护作用 二甲双胍能减少新诊断及已发生心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生风险，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖等，其中二甲双胍主要通过控制以上风险因素起到直接或间接的心血管保护作用。 3. 降低青春期前肥胖儿童的BMI 二甲双胍已被证实在2型糖尿病成年人中有治疗肥胖的作用，对于肥胖儿童，现也有研究发现二甲双胍能显著降低青春期前肥胖儿童的BMI及肥胖相关的心血管功能指标。但在青春期儿童中则未观测到显著益处，可能是青春期生理及激素的变化影响了二甲双胍的效用。 4. 抗肿瘤作用 二甲双胍的抗肿瘤效应受到人们的广泛关注，无论是临床调查，还是体外研究、动物实验，对于二甲双胍的抗肿瘤作用，有大量的令人振奋的结果，多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、直结肠癌等癌症风险降低相关。二甲双胍的抗肿瘤机制十分复杂，其具体机制尚未完全阐明，另外，其抗肿瘤的作用尚需要设计严谨的前瞻性研究以进一步明确。 5. 抗感染作用 近年来已有二甲双胍作为“抗生素”使用的临床和基础实验证据，如可以显著改善肺结核患者的临床预后；提高枯氏锥体虫病感染小鼠的存活率；有效抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、乙型肝炎病毒等的活性等。同时，其在脓毒血症方面的特殊价值受到广泛关注，但目前对于严重感染和外伤等仍需禁用。 6. 防止腹主动脉瘤的进展 一些研究意外发现，二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓瘤体扩张速度，甚至可预防破裂，其机制可能与二甲双胍抗炎、降脂的血管内皮保护作用相关，但目前缺乏足够证据等级的随机对照研究结果来明确二甲双胍的这一独特医学价值。 7. 延长寿命 有研究指出，定期服用小剂量二甲双胍可延长小鼠的寿命；二甲双胍处理过的秀丽隐杆线虫机体衰老速度明显下降；二甲双胍长期治疗可显著延长II型糖尿病患者的寿命，使其可能比非糖尿病患者活得更久。可见其能通过控制衰老和降低特定疾病死亡率，使糖尿病患者的全因死亡减少和预期寿命增加。 8. 降低胆结石发病率 中国台湾历时12年的一项随访研究发现，二甲双胍使用人群相对比未使用者，随着剂量在一定范围内的增加，胆结石的发病率逐渐降低，而且长期的使用与更低的胆结石发病率相关，至于相关的机制仍需要进一步研究。 9. 治疗脆性X综合征 脆性X综合征 (FXS) 的主要临床表现为自闭症，语言及社交能力低下，多动易怒， 社会 反应能力差等。研究发现二甲双胍可以恢复 FXS 小鼠模型的主要异常表型和使FXS患者易怒性、 社会 反应性、好动性等方面均有所改善。但由于研究证据等级太低，仍需要更多更严格的随机对照临床试验来验证二甲双胍在 FXS的治疗价值。 10. 抗炎作用 二甲双胍对炎症反应性疾病也有一定益处。可通过抑制NF-κB表达对抗血管炎性反应起到心血管保护作用；明显降低了血中炎症因子水平，减轻了肾脏炎症参数而起到肾脏保护作用；对于Ⅱ型胶原诱导的类风湿关节炎大鼠模型有显著的抗炎及关节保护的作用等。 由此可见，二甲双胍能通过一系列机制发挥了降糖外作用，对各种疾病有一定的治疗作用，具有着广泛的应用前景。 （本答案由中山大学孙逸仙纪念医院 郭翀翀提供） 也谈二甲双胍的一些研究成果 1、二甲双胍不能改善儿童糖尿病的病程。最近有论文指出，服用二甲双胍的儿童虽然可能控制好血糖，但是没有阻止和延缓一型糖尿病的初发时的病程。一型儿童糖尿病，仍然会随着时间加剧。 2、与昔洛舍平联用的抗癌作用。2017年，欧洲一实验室人体血液体外试验表明，二甲双胍抗癌作用很微弱，需要剂量很大，但是与降血压药昔洛舍平联用，很小的剂量抗癌效果极佳。 3、二甲双胍可能存在一些风险。最主要的风险，本人认为是中国糖尿病防治指南中的提醒，即可能呼吸睡眠低通气综合征变得越来越复杂，医生叫欧杀斯soars,在晚上睡觉后，血红蛋白可能携带氧气量不足。从而导致睡眠时缺氧，这个也属于统计数据，即百分之七十糖尿病人有呼吸睡眠低通气综合征。轻症呼吸不中断，重症偶尔呼吸中断，从而导致心率加快到100以上苏醒。这个严重问题会导致糖尿病人睡眠时大脑轻中度缺氧，并且夜间多次苏醒。我认为时间长的话可能引起大脑中枢和神经系统缓慢性不可逆的改变。这个缺氧综合症与二甲双胍的关系仍然在研究中。当然二甲双胍仍然属于安全性能较好的药物，一般认为可以使用二十年以上。不存在肝脏和肾脏毒性，可以用于怀孕哺乳期妇女，可以用于十岁以上的儿童。当肾小球过滤率小于30的严重肾衰患者和肝癌晚期患者，应慎用减少使用量。 目前二甲双胍的作用机理仍不清楚，它主要通过抑制肝脏糖元释放速度降糖和抗癌，最新的研究表明，二甲双胍改变人体内多种活性酶（人体的新陈代谢多种蛋白质酶）的活性，对人体产生多种影响，主要是抑制新陈代谢速度，从而产生良性作用。 我见过国外研究2甲的结果说明。大家可以网上查询证实。毕竟它确实有功效，患者的不同感受很正常。同一种病也是因人而异的，比如感冒也不是人人都服一种药物治愈。目前降糖是主要目的，患者需要选择适应自己的降糖药。医生有介绍的权利，选择是自己的权利。还是应当感谢宣传的朋友。 二甲双胍是中国糖尿病治疗指南中推荐的首选药物，被称为金双胍，即经济实用又卓有有效，如没有肝肾并发症，可终身服用。二甲双胍可以使糖化血红蛋白平均降低一点左右。二甲双胍的作用不是治疗糖尿病，而是控制血糖。 我以前曾翻译过一篇英国科学家有关二甲双胍最新研究成果的文章，文章中主要内容是说二甲双胍可有效延缓人体生理机能衰老。英国科学家认为，长期服用二甲双胍人的寿命理论上可以达到120岁，并将其列为主要研究课目，其目的是将其研制成预防衰老的药物。英国科学家在其它动物身上进行过试验，并证实了这一事实。 一般认为糖尿病人的预期寿命比正常人要少十年左右，而现实中却有很多长寿的糖尿病人，该研究认为二甲双胍在延长糖尿病人的寿命方面具有重要作用。 我说的都是有正确依据的，请大家不要相信某些人的胡说。要查证落实很简单，只需在网上查一下《中国糖尿病治疗指南》即可。 如有错误，敬请专家达人指正。

二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物，但很少有人知道，这一药物的来源是山羊豆。 山羊豆如今遍布世界各地，最初被当做牧草被美国政府引进，但人们发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，原因是它富含胍类化合物，一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。 在上个世纪20年代，这种牧草引起德国科学家唐累特的注意。因为，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，唐累特从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现它具有明显的治疗糖尿病的作用。山羊豆碱的精确结构是异戊烯胍，这就是二甲双胍最早的雏形。 1927年，法国发表的一些研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。但是，这并未让山羊豆碱成为一款药物，毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，而低血糖的风险太高，且本身，这一天然物质不但能降糖，还具有严重的毒性，因此，科学家们只能着手改造这一化合物，另辟蹊径。 胰岛素风靡，让“双胍”生不逢时 在山羊豆碱不适宜作为药物使用的情况下，科学家们以异戊烯胍为基础，源源不断地合成出一系列胍类衍生物。尤其是双胍类化合物，其降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。 但是，当双胍类化合物还未推向市场之前，问题就来了，双胍类化合物的微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。 在胰岛素发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，以二甲双胍为代表的双胍类化合物只得继续隐姓埋名。 回首往事，糖尿病现代奠基人.乔斯林在20世纪20年代的一句话能够解释二甲双胍是多么得不走运：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “三个胍兄弟”的斗争 随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。 第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。 来自法国的糖尿病学家让·斯特恩被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。 1957年，斯特恩发表了关于二甲双胍的研究论文，但是，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文同时发表。 在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市，但是，在最初的竞争中，由于二甲双胍的降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国，苯乙双胍在60年代大出风头。 但是，美国科学家逐渐发现苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。 对此，斯特恩没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 施贵宝营销得法，格华止加入重磅俱乐部 因为受苯乙双胍乳酸酸中毒的影响，施贵宝打算让格华止在美国上市的想法几乎不可能。 面对质疑，施贵宝并没有放弃，而是坚持进行高风险的临床研究，这就是糖尿病历史上著名的“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究），正如乔斯林所说，“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。 这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。 FDA看到了施贵宝的努力和决心后，在UKPDS研究的一些数据初步发布后，格华止的安全性得到了肯定。最终，格华止的控释剂型于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。 格华止的意思就是“噬糖者”，上市后，为了尽快在专利过期之前取得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆：“对所有类型的糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤的危险”。这些字眼放在今天足以使人们对生产厂家的江湖位置产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们渐渐认识到格华止“确实与磺脲类完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的一个新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。 随着UKPDS研究成果的发布，格华止的销售额迅速上升。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42%，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。 如今，二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然要做到这一点就犹如当年二甲双胍从胰岛素和磺脲类的阴影中脱颖而出那么困难。 （生物探索/艾美仕 2015/07/15 ）